敗血症

敗血症、重症敗血症、および敗血症性ショックは、全身性細菌感染症中に発症する炎症性疾患です。重症敗血症および敗血症性ショックでは、組織灌流が著しく低下します。敗血症の主な原因は、グラム陰性微生物、ブドウ球菌、および髄膜炎菌です。敗血症は、悪寒、発熱、低血圧、乏尿で始まることが多く、急性多臓器不全を発症することもあります。敗血症の治療には、積極的な輸液療法、抗生物質、支持療法、血糖値のモニタリング、グルココルチコイド、および活性化プロテインCの投与が含まれます。

敗血症は古代から「血液の腐敗」（アヴィセンナ）として知られていました。

現在、敗血症は、化膿性プロセスの合併症、外科的介入および外傷の炎症性合併症を指し、全身症状の重症度は炎症プロセスの蔓延または病変の領域に直接比例します。つまり、マクロ生物の反応は感染源に直接依存します。

敗血症は、化膿性病巣から血液への微生物の継続的または定期的な侵入、重篤な多臓器障害の発症を伴う微生物中毒または組織中毒、および多くの場合、さまざまな臓器や組織に新しい化膿性炎症病巣が形成されることを特徴とします。

敗血症の特徴は、感染の焦点の外側にある病原体と戦う身体の能力が失われることです。

近年、敗血症患者数は4～6倍に増加しています。

敗血症による死亡率は依然として高く、20～69%に達します。

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敗血症の原因は何ですか?

敗血症性ショックのほとんどは、院内感染したグラム陰性桿菌またはグラム陽性球菌によって引き起こされ、免疫機能が低下した患者や慢性疾患のある患者に多く見られます。まれに、カンジダなどの真菌が原因となることもあります。ブドウ球菌や連鎖球菌の毒素によって引き起こされる特殊なショックは、毒性ショックと呼ばれます。

敗血症性ショックは、新生児、35歳以上の患者、および妊婦に多く見られます。素因としては、糖尿病、肝硬変、白血球減少症、特に腫瘍性疾患または細胞傷害性薬剤による治療、気管内チューブ、血管・尿道カテーテル、ドレナージチューブなど、侵襲的な診断または治療に用いられる人工材料の存在、抗生物質またはグルココルチコイドによる過去の治療などが挙げられます。感染源は、肺、尿路、胆道、消化管などです。

敗血症の病態生理学

敗血症の病因は完全には解明されていません。細菌またはその成分（毒素など）は、腫瘍壊死因子（TNF）やインターロイキン1（IL-1）などの炎症性メディエーターの産生を伴い、組織マクロファージを活性化します。これらのサイトカインは、血管内皮細胞の活性化、血管壁の多孔性の増加、好中球およびマクロファージの血管外浸出を促進し、同時に凝固系および抗凝固系を活性化し、損傷した血管内皮細胞表面に血小板とフィブリンからなる微小血栓を形成します。さらに、サイトカインは、ロイコトリエン、リポキシゲナーゼ、ヒスタミン、ブラジキニン、セロトニン、IL-2など、他の多くのメディエーターの放出を促進します。これらのメディエーターは、フィードバック機構の活性化により、IL-4やIL-10などの抗炎症メディエーターによって抑制されます。

初期段階では、動脈と細動脈が拡張し、末梢動脈抵抗が低下し、心拍出量は通常増加します。この状態は「温熱ショック」と呼ばれます。その後、心拍出量が減少し、血圧が低下し（末梢抵抗は一定または増加する）、ショックの特徴的な徴候が現れます。

心拍出量が増加すると、血管作動性メディエーターが毛細血管周囲の血流をシャントさせます（再分配効果）。シャントと微小血栓の形成による微小循環障害は、酸素と栄養素の供給低下、二酸化炭素と代謝産物の除去低下につながります。灌流低下は機能障害を引き起こし、腎臓、肺、肝臓、脳、心臓など、1つまたは複数の臓器に損傷を与えることもあります。

凝固障害は、ほとんどの凝固因子の消費を伴う血管内凝固の結果として発生し、さらに急性線溶が発生することもあります。

敗血症 - 原因と病態

敗血症の症状

敗血症は通常、発熱、頻脈、頻呼吸を呈しますが、血圧は正常範囲にとどまります。全身感染の兆候が見られます。重症敗血症または敗血症性ショックの発症では、最初の症状として精神状態の乱れが現れることがあります。通常、血圧は低下し、皮膚は異常に温かくなり、乏尿（0.5ml/kg/時未満）が現れます。その後、四肢は冷たく蒼白になり、末梢チアノーゼと斑点が現れ、臓器障害の兆候が現れます。

敗血症 - 症状

敗血症の分類

敗血症は、その進行の重篤度に基づいて分類されます。

敗血症は、全身性炎症反応症候群（SIRS）と呼ばれる体の反応を伴う全身性感染症です。SIRSは、多数の内因性炎症メディエーターが血流中に放出されることによって引き起こされる、全身症状を伴う急性炎症反応です。SIRSは、膵炎や外傷（火傷など）によっても発症することがあります。SIRSの診断は、以下の基準のうち2つ以上が満たされていることに基づいて行われます。

• 体温 > 38 °C または < 36 °C
• 心拍数 > 90 bpm
• 呼吸数 > 20 回/分または Pa-CO2 32 mmHg。
• 白血球数が12,000個/µLを超えるか、4000個/µL未満、または未熟型が10%を超える。

米国における敗血症

カテゴリ	症例数	死亡率（％）	年間死亡者数
敗血症	40万	15	6万
重度の敗血症	30万	20	6万
敗血症性ショック	20万	45	9万

現時点では、これらの基準は追加的なものと考えられていますが、診断に十分な精度があるわけではありません。

重症敗血症とは、少なくとも1つの臓器に損傷の兆候を伴う敗血症です。心血管不全は低血圧、呼吸不全は低酸素血症、腎不全は乏尿、血液疾患は凝固障害として現れます。

敗血症性ショックとは、初期の体液補給では改善されない臓器の低灌流と低血圧を伴う重度の敗血症です。

以下の分類は歴史的に開発され、実際に使用されています。

1. 根本的な原因に応じて、次のようになります。
   • 敗血症の原因が不明なままである（侵入門および化膿性病巣が見つからない）一次性または原因不明の敗血症（極めてまれ）
   • 二次性敗血症は、その原因が化膿性病巣の存在である。感染の侵入点に応じて、婦人科、外科、泌尿器、外傷、歯原性敗血症などが区別される。外科的敗血症は、既存の局所感染病巣を背景に発生する重篤な全身疾患であり、外科的介入と全身的な集中治療を必要とする。
2. フローの種類に応じて、次のように区別されます。
   • 劇症 - 感染の導入後1〜3日以内に発症します（劇症敗血症と敗血症性ショック（化膿プロセスのあらゆる形態および期間で発生する可能性のある合併症）を区別する必要があります）。
   • 急性 - 感染の侵入から 4 日～ 2 か月以内に発症します。
   • 亜急性 - 2～6 か月
   • 慢性敗血症。

一部の著者は、増悪期（すべての症状が明確に現れる）と寛解期（目立った症状を特定できない時期）が交互に繰り返されることを特徴とする再発性敗血症を区別しています。

3. 臨床像の特徴に応じて、敗血症は次の形態に分類されます。
   • 敗血症（転移を伴わない敗血症）
   • 敗血症（転移を伴う敗血症）。

国際コンセンサス会議（1991 年）の分類によれば、化膿性再吸収熱（敗血症）と急性ブドウ球菌性敗血症が区別されています。

我が国では、1991年の国際コンセンサス会議で提案された敗血症の分類は、用語上の問題からか、十分に認められていません。現在では、以下の用語が一般的に使用されています。

「最初によく遭遇する選択肢は、外科的感染の合併症としての敗血症であり、その場合、「局所的（化膿巣）の状態が悪化するほど、患者の全身状態も悪化します。」

このような状況では、敗血症は本質的に患者の病状の重症度を反映しています。このような場合、診断を下す際には、敗血症を適切な位置に置く必要があります。例えば、膵壊死、後腹膜蜂窩織炎、敗血症などです。この順序によって診断と治療の方針が決まります。優先すべきは、免疫調節や体外解毒ではなく、膿瘍からの適切なドレナージです。

2つ目の選択肢は、稀な疾患である敗血症、すなわち敗血症性蕁麻疹であり、その診断基準は転移性膿性病巣の発生です。その場合、診断文では「敗血症」という言葉の後に、感染の原発巣を記載し、続いて膿性（二次性）病巣の局在を列挙する必要があります。

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敗血症の診断

敗血症は、SIRS（急性増悪症候群）または全身性感染過程に関連する臓器機能不全を呈する患者において診断されます。全身性炎症反応の徴候が認められる患者においては、病歴、身体診察、臨床検査（尿（特に尿道カテーテルが留置されている場合）、血液、その他の生理学的体液を含む）に基づき、感染過程の原因を特定することに重点を置く必要があります。重症敗血症では、血中プロカルシトニンおよびC反応性タンパク質の値が上昇します。

さらに、ショックの他の原因（血液量減少、心筋梗塞）を除外する必要があります。心筋梗塞がない場合でも、低灌流は虚血に類似した心電図変化を引き起こす可能性があります。

全血球算定（CBC）、動脈血ガス分析、胸部X線検査、血中電解質、乳酸値または舌下PCO2、肝機能検査を実施する必要があります。敗血症性ショックの発症時には、白血球数が4,000/μl未満に減少し、幼若好中球が20%まで増加することがあります。1～4時間後には状況が変わり、通常、総白血球数は15,000/μl以上に、幼若好中球は80%以上に顕著に増加します（幼若好中球が優位）。発症初期には、血小板数が50,000/μl未満に低下することが観察されます。

呼吸不全は、乳酸アシドーシスの部分的な代償を目的とした過換気と呼吸性アルカローシス（低PaCO2および動脈血pH上昇）の形で早期に発症します。ショックが悪化するにつれて、代謝性アシドーシスも増加します。早期の呼吸不全は、PaO2が70mmHg未満の低酸素血症を引き起こします。胸部X線写真では、びまん性浸潤影が認められることがあります。腎不全の結果として、血中尿素窒素（BUN）とクレアチニンが上昇することがよくあります。肝不全の兆候がない場合でも、ビリルビン値とトランスアミナーゼ値が上昇することがあります。

重症敗血症患者の最大50%は相対的副腎機能不全（コルチゾール値が正常またはわずかに上昇し、さらなるストレスや外因性ACTHへの反応として有意に上昇しない状態）を示します。副腎機能は、午前8時の血清コルチゾール値を測定することによる評価が可能です。5 mg/dL未満の値は機能不全とみなされます。あるいは、合成ACTH 250 mcgの注射前後のコルチゾール値を測定する方法もあります。9 mcg/dL未満の上昇は機能不全とみなされます。ほとんどの専門家は、臨床検査を行わないグルココルチコイド補充療法を推奨しています。重症敗血症および敗血症性ショックに対するグルココルチコイド補充療法の通常の方法は、水溶性ヒドロコルチゾン100 mgを8時間ごとに2～4日間投与することです。

ショックの種類が不明な場合、または大量の晶質液（6～8時間で4～5Lを超える晶質液）が必要な場合、肺動脈カテーテルを用いた血行動態測定が必要となることがあります。低容量性ショックとは異なり、敗血症性ショックは、末梢血管抵抗の低下を伴う正常または増加する心拍出量が特徴です。低容量性ショックや心原性ショックで通常見られる中心静脈圧（CVP）や肺動脈楔入圧（PAWP）の異常は起こりにくいです。心機能の評価には心エコー検査が役立つ場合があります。

敗血症 - 診断

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敗血症の治療

敗血症性ショックにおける全死亡率は低下し、平均40%（範囲10～90%）となります。転帰不良は、敗血症診断に伴う問題により、早期（6時間以内）の集中治療を開始できないことが最も多く原因です。重度の乳酸アシドーシスおよび非代償性代謝性アシドーシスでは、特に多臓器不全を併発した場合、敗血症性ショックは不可逆的かつ致死的となる可能性が高くなります。

敗血症性ショックの患者は通常、集中治療室で治療されます。血圧、中心静脈圧、パルスオキシメトリー、動脈血ガス、血糖値、乳酸値、血中電解質、腎機能、そして場合によっては舌下PCO2の持続的なモニタリングが必要です_。尿量は腎灌流の最良の指標であり、通常は膀胱留置カテーテルによって測定されます。

生理食塩水の注入は、CVPが8mmHg（10cm H2O）まで、またはPAWPが12～15mmHgまで上昇するまで継続する必要があります。低血圧を伴う乏尿は、積極的輸液療法の禁忌ではありません。体液量は循環血液量（CBV）を大幅に上回り、4～12時間で10Lに達する可能性があります。PAWPまたは心エコー検査により、体液過剰による左室機能不全や肺水腫の初期段階を検出できます。

CVPおよびPAWPが目標値に達した後も低血圧が持続する場合は、ドパミンを追加して血圧を少なくとも60mmHgまで上昇させます。必要なドパミン投与量が20mcg/kg/分を超える場合は、別の血管収縮薬（通常はノルエピネフリン）を追加する必要があります。高用量のドパミンおよびノルエピネフリンによる血管収縮は、臓器低灌流およびアシドーシスのリスクを高めることに注意する必要があります。また、これらの薬剤が敗血症性ショックの患者の転帰を改善するというエビデンスはありません。

酸素はマスクまたは鼻カニューレを通して供給されます。呼吸不全に陥った場合は、気管内挿管と人工呼吸器が必要になる場合があります。

血液、その他の体液、創傷内容物の採取とグラム染色および培養後、非経口抗菌薬投与を開始します。経験的治療の迅速な開始は不可欠であり、患者の命を救う可能性があります。抗菌薬の選択は、感染源の可能性、臨床データ、担当科の細菌叢の特徴、そして局所循環菌叢のモニタリングから得られる抗菌薬に対する感受性に関する情報に基づいて行われます。

病原体が不明な場合、経験的治療の選択肢の一つとして、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン5.1mg/kgを1日1回静脈内投与し、第三世代セファロスポリン（セフォタキシム2gを6～8時間ごとに、または緑膿菌が原因と考えられる場合はセフトリアキソン2gを1日1回、セフタジジム2gを8時間ごとに静脈内投与）と併用することが挙げられます。セフタジジムとシプロフロキサシンの併用も可能です。セフタジジム（2gを8時間ごとに静脈内投与）またはイミペネム（1gを6時間ごとに静脈内投与）の最大治療用量による単独療法も可能ですが、推奨されません。

感染症の原因菌が耐性ブドウ球菌または腸球菌である可能性がある場合は、バンコマイシンを使用する必要があります。腹部感染の場合は、嫌気性菌に有効な薬剤（メトロニダゾール）が処方されます。培養検査と感受性試験の結果を受けて、抗菌療法の修正が必要になる場合があります。抗生物質の使用は、ショック状態が回復し、感染過程が治まった後も数日間継続されます。

膿瘍は排膿し、壊死組織（例：腸梗塞、胆嚢壊疽、子宮膿瘍）は外科的に切除する必要があります。抗菌療法を受けているにもかかわらず患者の状態が悪化している場合は、消毒されていない膿瘍巣を探す必要があります。

重症患者においては、糖尿病のない患者であっても、血糖値の正常化と厳格な管理により転帰が改善されます。持続静脈内インスリン注入（レギュラーインスリン1～4単位/時）により、血糖値は80～110mg%（4.4～6.1mmol/l）に維持されます。この方法では、血漿中のグルコース濃度を頻繁に（すなわち1～4時間ごとに）測定します。

グルココルチコイド療法は良好な結果を示しています。グルココルチコイドの薬理学的投与量ではなく、補充療法がしばしば用いられます。あるプロトコルでは、血行動態が不安定な期間および血行動態が安定した後3日間、ヒドロコルチゾン50mgを6時間ごとに静脈内投与し、これにフルドロコルチゾン50mcgを1日1回経口投与することを推奨しています。

活性化プロテインC（ドロトレコギン-a）は、線溶作用および抗炎症作用を持つ組換え薬であり、重症敗血症および敗血症性ショックの治療における早期使用においてその有効性を示していますが、その重症度はAPASHEIIスケールで評価され、25ポイントを超える死亡リスクの高い患者にのみ適用されます。投与量は24mcg / kg / hで、96時間の持続注入として使用します。この薬の使用による主な合併症は出血であるため、以前（3か月未満前）に出血性脳卒中、（2か月未満前）脊髄および脳の手術、出血リスクのある重度の外傷、および中枢神経系腫瘍の患者には禁忌です。重度の出血リスクのある患者（例：血小板減少症、最近の胃腸またはその他の腸の出血、ヘパリン、アスピリン、またはその他の抗凝固剤の投与）においても、リスク/ベネフィット評価が必要です。

重症敗血症に対するその他の治療法としては、高体温のコントロールや腎不全の早期治療（持続的静脈血液濾過など）などがあります。

グラム陰性細菌のエンドトキシンの脂質A分画に対するモノクローナル抗体、抗ロイコトリエン、および腫瘍壊死因子に対する抗体の臨床研究では、その有効性は示されていません。

敗血症 - 治療