敗血症 - 原因と病態

敗血症の原因

敗血症患者の主な病原体は、毒性の強いグラム陰性細菌および嫌気性細菌、そしてそれほど頻繁ではないがグラム陽性菌叢であると考えられています。

敗血症で最も頻繁に分離される細菌は、大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、および偏性嫌気性菌です。

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敗血症の病因

1991年のコンセンサス会議でR. ボンらが提案した用語と概念が臨床現場に導入された後、敗血症、その病因、診断および治療の原則に関する研究は新たな段階を迎えました。臨床徴候に焦点を当てた用語と概念の統一されたセットが定義されました。それらに基づいて、全身性炎症反応の病因に関する明確な概念が形成されました。「炎症」、「感染」、「敗血症」が主要な概念となりました。

全身性炎症反応症候群（FSRS）の発症は、局所炎症境界機能の破綻（ブレイクスルー）、および炎症性サイトカインおよび炎症メディエーターの全身血流への流入を伴います。これらのメカニズムに対応する臨床像は極めて典型的です（発熱反応、白血球増多（白血球減少症または白血球組成の左方偏移）、頻脈、頻呼吸）。これらの症状は、多くの患者における過活動性敗血症に固有の症状と類似しています。実験結果に基づいて開発された治療レジメンは、原則として前臨床試験段階において非常に良好な結果をもたらします。同時に、当初は優れた効果を発揮すると思われた薬剤（例えば、抗サイトカインモノクローナル抗体）が臨床試験段階で失敗したという膨大な数の論文が存在します。これらすべてから、過活動反応が全身性炎症を引き起こす唯一の方法ではないという結論に至ります。

現在までに、炎症プロセスを刺激し、抗炎症保護作用を発揮するメディエーターのグループが数多く知られています。表23-2にその一部を示します。

現在主流として受け入れられている、敗血症の進行のパターンに関する R. Bon らの仮説 (1997) は、炎症の誘発因子としての化学誘引物質および炎症性サイトカインの活性化が、炎症反応の重症度を軽減することが主な機能である拮抗物質である抗炎症性サイトカインの放出を刺激することを確認する研究結果に基づいています。

炎症誘発因子の活性化直後に起こるこのプロセスは、「抗炎症代償反応」と呼ばれ、原文では「代償性抗炎症反応症候群（CARS）」と呼ばれます。重症度に関して言えば、抗炎症代償反応は炎症誘発反応のレベルに達するだけでなく、それを超えることもあります。残念ながら、これらのシステムの特定の活性度を示す明確な臨床徴候を検出することはほぼ不可能です。特に、プロセスの初期段階では、「炎症誘発メディエーターの爆発」による神経体液性影響が進行し、全身性炎症反応の典型的な徴候が現れるため、検出は困難です。この状態は、原文では「混合拮抗薬反応症候群（MARS）」と呼ばれることが提案されています。

明らかな臨床症状が認められないことは、そもそもこのような反応を分離することの妥当性について懐疑論者が疑問を呈する際の論拠となる。しかしながら、末梢血中を循環する単球表面におけるいくつかの炎症誘発性および抗炎症性サイトカインの活性動態に関する研究により、インターフェロン-γおよびIL-2の活性低下とIL-4の活性の急激な増加を確認することができた。実験室で判定可能な抗炎症性代償反応の重要な基準は、単球表面におけるHLA-DR発現レベルの30%以下への低下、ならびにマクロファージにおける炎症誘発性サイトカインTNF-αおよびIL-6の合成能力の低下であることが示された。

これを踏まえて、現在、診断基準として以下が提案されています。

• 抗炎症代償反応症候群の場合 - 単球表面の HLA-DR 発現レベルが 30% 以下に低下し、炎症誘発性サイトカイン TNF-α および IL-6 を合成する能力も低下します。
• 混合拮抗反応症候群の場合 - 抗炎症代償反応症候群の免疫学的基準を満たす患者における全身性炎症反応の臨床徴候。

自由に循環するサイトカインを決定する場合、エラーの可能性が非常に高い（細胞表面のサイトカインを考慮に入れない場合）ため、この基準は抗炎症代償反応症候群の診断基準として使用できないことが知られています。

敗血症の臨床経過を評価する際には、4 つの患者グループを区別することができます。

1. 全身性炎症反応症候群の臨床徴候を示さない重度の外傷、火傷、化膿性疾患の患者の場合、基礎にある病状の重症度によって病気の経過と予後が決まります。
2. 敗血症または重篤な疾患（外傷）を患い、中等度の全身性炎症反応症候群を発症した患者は、1つまたは2つの臓器の機能不全を経験しますが、適切な治療によりかなり早く回復します。
3. 全身性炎症反応症候群（重症敗血症または敗血症性ショック）の重篤な形態を急速に発症した患者。この患者群の死亡率は最も高い。
4. 一次損傷に対する炎症反応はそれほど顕著ではないものの、感染過程の兆候が現れてから数日以内に臓器不全が進行する患者（このような炎症過程のダイナミクスは2つのピーク（2つのピーク）を示すため、「2つの山を持つ曲線」と呼ばれます）。この患者群の死亡率も非常に高くなります。

重篤な外科感染症の患者を診た経験のある医師なら誰でも、敗血症の種類に関するこの考え方は正当であると考えるでしょう。これらの感染過程のいずれの形態も、臨床現場では非常に一般的です。しかし、敗血症の臨床経過におけるこれほど大きな違いを、炎症誘発性メディエーターの活性によって説明することは可能でしょうか？この疑問への答えは、R. Bonらが提唱した敗血症過程の病因に関する仮説によって示されます。この仮説によれば、敗血症は5つの段階に分けられます。

1. 損傷または感染に対する局所反応。一次的な機械的損傷は、互いに重なり合う複数の作用において異なる炎症誘発性メディエーターの活性化を引き起こします。このような反応の主な生物学的意義は、病変の体積とその局所的限界を客観的に決定し、その後の良好な転帰のための条件を整えることです。

代償的活性化の開始直後に発現する抗炎症反応の生物学的意義は、炎症反応が破壊的ではなく建設的となるよう、炎症を抑制するメカニズムを提供することです。抗炎症メディエーターには、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、可溶性TNF-α受容体、IL-1受容体拮抗薬などが含まれます。これらは単球系主要組織適合抗原複合体クラスIIの発現を低下させ、抗原提示活性を阻害し、細胞の炎症性サイトカイン産生能力を低下させます。

2. 一次性全身反応。重度の一次損傷の場合、炎症誘発性メディエーター、そして後に抗炎症性メディエーターが全身循環に入ります。炎症誘発性メディエーターが全身血流に入る生物学的意義は、局所レベルではなく全身レベルで身体の防御システムを動員することです。このプロセスは、身体の正常な炎症反応の一部であることに留意する必要があります。炎症誘発性メディエーターは、炎症カスケードにおいて、多形核白血球、Tリンパ球、Bリンパ球、血小板、そして凝固因子の参加を確実にし、損傷部位を局所化します。代償的な抗炎症反応により、炎症反応の重症度はかなり急速に軽減されます。この時期に炎症誘発性メディエーターが全身血流に入ることで発生する臓器障害は、通常一過性で、すぐに治まります。
3. 広範囲にわたる全身性炎症。炎症誘発反応の制御効率の低下は、顕著な全身反応を引き起こし、臨床的には全身性炎症反応症候群の徴候として現れます。これらの症状の根底には、以下の病態生理学的変化が考えられます。
   • 進行性の内皮機能障害により微小血管透過性の増加が起こる。
   • 血小板のうっ滞および凝集により、微小循環床の閉塞、血流の再分配、虚血後の灌流後障害が生じる。
   • 凝固系の活性化;
   • 著しい血管拡張、細胞間隙への体液の漏出、血流の再分配、そしてショックの発現を伴う。その最初の結果として臓器機能不全が起こり、最終的には臓器不全へと進行する。
4. 過剰な免疫抑制。抗炎症系の過剰な活性化は珍しくありません。国内の文献では、低エネルギーまたはアネルギーとして知られています。海外の文献では、この状態は免疫麻痺または「免疫不全への窓」と呼ばれています。R. Bon氏らは、この状態を免疫麻痺よりも広い意味を持つ抗炎症代償反応症候群と呼ぶことを提案しました。抗炎症サイトカインの優位性は、過剰な病的な炎症の発生だけでなく、創傷治癒に必要な正常な炎症プロセスも阻害します。この生体の反応こそが、多数の病的な肉芽を伴う長期の治癒不全創傷の原因です。この場合、修復再生プロセスが停止していると考えられます。

重度の熱傷患者における単球表面のHLA-DR発現に関する研究では、HLA-DR発現レベルが30%未満でインターフェロン-γを用いた治療を行った患者群において、患者の状態が著しく改善し、免疫学的検査ではHLA-DR発現レベルと単球のTNF-αおよびIL-6発現能力の回復が認められるなど、有望な結果が得られました。得られたデータは、全身性炎症反応症候群と抗炎症代償反応症候群の間の免疫学的バランスの回復を示唆しています。

5. 免疫学的不協和。多臓器不全の最終段階は「免疫学的不協和期」と呼ばれます。この期間中、進行性炎症とその反対の状態である抗炎症代償反応の重篤な症候群の両方が発生する可能性があります。

この段階の最も特徴的な点は、安定したバランスの欠如です。主要な症候群（炎症性症候群および代償性症候群）は文字通り24時間以内に急速に変化することが観察されます。これは、これらのシステムの均衡を担うメカニズムが疲弊していることを示しています。これは間違いなく、炎症誘発性メカニズムと抗炎症性メカニズムだけでなく、身体の臓器やシステムの関連機能の不均衡にもつながります。

上記の仮説の著者によると、炎症誘発性システムと抗炎症性システムのバランスは、次の 3 つのケースのいずれかで崩れる可能性があります。

• 感染、重度の外傷、出血などが非常に強く、プロセスの大規模な一般化、全身性炎症反応症候群、多臓器不全を引き起こすのに十分な場合。
• 過去の重篤な病気や怪我により、患者がすでに全身性炎症反応症候群や多臓器不全を発症する「準備ができている」場合。
• 患者の既存の（背景）状態がサイトカインの病理学的レベルに密接に関連している場合。

同時に、全身性炎症反応症候群または多臓器不全を発症する「準備」とは、患者が外傷、出血、急性膵炎などの時点ですでに「病歴」に重大な病理学的要素を有していることを意味し、したがって、当初から健康であった患者とはみなされません。

敗血症の病因に関する現代の概念の議論をまとめるには、あいまいな解釈を避け、一般的な感染形態の理論的概念とその治療の臨床実践における各概念の役割と位置づけをより明確に定義するために、問題の基本概念に戻ることが必要である。

まず、全身性炎症反応についてお話しします。文献では、全身性炎症反応または全身性炎症反応症候群と呼ばれています。これらの名称は、使用目的や議論の文脈によって異なる意味を持ちます。全身性炎症反応症候群（SIRS）は、集団から、定義基準（それぞれSIRSIIIまたはSIRSIV）の地位にある3つまたは4つの既知の徴候を有する個人群を選択できるスクリーニングカテゴリーです。スクリーニング基準を、臨床検査値、機能指標、その他の指標で補完しようとするのは誤りです。また、R. Bonらが提唱した2つの概念、すなわち全身性炎症反応症候群（SIRS）と代償性抗炎症反応症候群（CARS）を対比することも誤りです。後者はより広範で複雑な意味内容を持っています。この反応は、自然の「カウンターウェイト」として、全身性炎症反応の過剰な発現を制御しますが、その本質は後者と同じくらい多因子性です。代償性抗炎症反応症候群（CARS）は、症候群として簡潔かつ明確に表現できないため、全身性炎症反応症候群（SIRS）の代用として用いるべきではありません。代償性抗炎症反応症候群（CARS）は、全身性炎症反応の多因子メカニズムとの関連、および感染に対する全身性炎症反応の独立した段階（形態）の一つとして、間接的に発現します。

著者らの考えによれば、臨床症状の病因は、炎症誘発性メディエーター（全身性炎症反応）と抗炎症性メディエーター（抗炎症性代償反応）のカスケードの比率に依存する。この多因子相互作用の臨床症状の形態は、国際的に合意された尺度（APACHE、SOFAなど）に基づいて判定される多臓器不全の発現度である。これに基づき、敗血症の重症度は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックの3つの段階に分けられる。

したがって、敗血症に関する現代的な考え方を体系化するために提案されたそれぞれの名称は、一般的な概念の中で特定の目的を持っています。