糖尿病網膜症

糖尿病網膜症は、毛細血管前細動脈、毛細血管、毛細血管後細静脈を主病変とする微小血管症であり、大口径血管が侵される場合もあります。網膜症は、微小血管の閉塞と漏出によって発症します。臨床的には、糖尿病網膜症は以下のような病態を示します。

• 背景（非増殖性）、病変が網膜内に限定されている;
• 増殖性の場合、病変が網膜の表面全体または網膜を超えて広がります。
• 増殖前段階であり、必然的な増殖形態を特徴とする。

糖尿病は、様々な重症度の持続性高血糖を特徴とする一般的な代謝疾患であり、内因性インスリンの濃度および／または作用の低下に続発して発症します。糖尿病はインスリン依存性またはインスリン非依存性であり、それぞれ1型糖尿病または2型糖尿病と定義されます。糖尿病性網膜症は、2型糖尿病（20%）よりも1型糖尿病（40%）で多く見られ、20～65歳の人の失明の主な原因となっています。

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糖尿病網膜症の危険因子

糖尿病の罹患期間は重要です。30歳未満で糖尿病が発見された場合、10年後には糖尿病網膜症を発症する確率は50%、30年後には90%です。糖尿病網膜症は、糖尿病発症後5年間および思春期に発症することは稀ですが、2型糖尿病患者では5%の確率で発症します。

体内の代謝プロセスに対する不十分な制御は、糖尿病網膜症の発症および進行のかなり一般的な原因です。妊娠は、糖尿病網膜症の急速な進行にしばしば寄与します。素因としては、妊娠前の基礎疾患の不十分な制御、妊娠初期における急激な治療開始、妊娠中毒症および体液バランスの乱れなどが挙げられます。不十分な制御を伴う高血圧は、糖尿病網膜症の進行、そして1型および2型糖尿病における増殖性糖尿病網膜症の発症につながります。急性腎症は、糖尿病網膜症の経過を悪化させます。逆に、腎疾患の治療（例えば、腎移植）は、病状の改善と光凝固術後の良好な結果をもたらす可能性があります。糖尿病網膜症の他の危険因子としては、喫煙、肥満、高脂血症などがあります。

集中的な代謝コントロールの利点

• 糖尿病網膜症の発症を遅らせることはできますが、予防することはできません。
• 潜在性糖尿病網膜症の進行を遅らせます。
• 前増殖性糖尿病網膜症から増殖性糖尿病網膜症への移行率の低下。
• 黄斑浮腫の発生率の減少。
• レーザー凝固の必要性を軽減します。

糖尿病網膜症の病因

網膜症の発症は網膜血管の病理学的プロセスに基づいています。

微小血管閉塞

• 毛細血管。その変化は、周皮細胞の喪失、基底膜の菲薄化、内皮細胞の損傷と増殖として表れます。血液疾患は、「ロイヤルコラム」症状の変形と形成増加、血小板の柔軟性の低下と凝集によって表され、酸素輸送の低下につながります。

網膜毛細血管への灌流不足の結果、網膜虚血が起こり、最初は中周辺部に現れます。網膜低酸素症の主な症状は以下の2つです。

• 動静脈シャントは、細動脈から細静脈に向かう毛細血管の顕著な閉塞（「スイッチオフ」）を伴います。これらの変化が新生血管によるものか、既存の血管の開通によるものかは明確ではないため、網膜内微小血管異常と呼ばれることがよくあります。
• 新生血管は、網膜の低酸素組織で血管再生を試みている際に形成される血管新生物質（成長因子）の作用によって引き起こされると考えられています。これらの物質は、網膜と視神経乳頭、そしてしばしば虹彩（虹彩ルベオーシス）の新生血管を促進します。多くの成長因子が同定されていますが、最も重要なのは血管内皮細胞増殖因子です。

微小血管漏出

網膜血液関門の破綻により、血漿成分が網膜へ漏出する。毛細血管壁の物理的な疲労により、血管壁の局所的な嚢状突出（毛細血管瘤と定義）が生じ、滲出や閉塞が生じる可能性がある。

血管透過性亢進の症状として、網膜内出血や浮腫が発生し、それがびまん性または局所性に現れることがあります。

• びまん性網膜浮腫は、毛細血管の著しい拡張と漏出の結果として起こります。
• 局所的な網膜浮腫は、毛細血管の拡張領域と細動脈瘤からの局所的な漏出によって発生します。

慢性局所性網膜浮腫は、健常網膜から浮腫網膜への移行部に硬い滲出液の沈着を引き起こします。リポタンパク質と脂質を豊富に含んだマクロファージによって形成された滲出液は、微小血管の漏出部を輪状に取り囲みます。漏出が止まると、滲出液は周囲の健常な毛細血管に自然に吸収されるか、貪食されます。この過程は数ヶ月から数年にわたり持続します。慢性の漏出は、滲出液の増加とコレステロール沈着を引き起こします。

非増殖性糖尿病網膜症

細小動脈瘤は内核層に局在し、臨床的に最初に検出される疾患の 1 つです。

標識:

• 柔らかく丸い赤い斑点が、中心窩から耳の方に最初に現れます。周囲に血液がある場合は、点状出血と区別がつかない場合があります。
• 糖尿病網膜症における網膜トリプシン取り込み：
• 高倍率で細胞を含む微小動脈瘤を観察。
• FAGでは、非血栓性小動脈瘤を示す微細な過蛍光点が認められます。これらの点は、眼底検査で観察されるものよりも通常は多く見られます。後期相では、液漏出によるびまん性の過蛍光が認められます。

硬い滲出液は外側の網状層にあります。

標識:

• 比較的明瞭な縁を有する蝋様の黄色の病変が、後極部に集塊状またはリング状に形成される。硬性滲出液（環状滲出液）のリングの中央には、しばしば微小動脈瘤が認められる。時間の経過とともに、微小動脈瘤の数と大きさが増加し、病理学的過程に関与する可能性があり、中心窩への悪影響を及ぼしうる。
• FAG では、背景の脈絡膜蛍光が遮断されたために低蛍光であることがわかります。

網膜浮腫は主に外網状層と内顆粒層の間に局在します。その後、内網状層と神経線維層が侵され、網膜全層浮腫に至ることがあります。中心窩への液体の蓄積がさらに進むと、嚢胞形成（嚢胞様黄斑浮腫）を引き起こします。

標識:

• 網膜浮腫は、ゴールドマンレンズを使用した細隙灯検査で最もよくわかります。
• FAG により、網膜毛細血管の漏出による晩期過蛍光が明らかになりました。

出血

• 網膜内出血は毛細血管の静脈末端から発生し、網膜の中間層に位置します。これらの出血は点状で、赤色を呈し、形状は不明確です。
• 網膜神経線維層では、より大きな表在毛細血管前細動脈から出血が発生し、「炎」のような形状になります。

非増殖性糖尿病網膜症患者の治療戦略

非増殖性糖尿病網膜症の患者は治療を必要としませんが、毎年の検査が必要です。糖尿病の最適なコントロールに加え、合併症（高血圧、貧血、腎疾患）も考慮する必要があります。

前増殖性糖尿病網膜症

非増殖性糖尿病網膜症において、増殖を脅かす兆候が現れた場合、前増殖性糖尿病網膜症への移行を示唆します。前増殖性糖尿病網膜症の臨床徴候は、進行性網膜虚血を示し、網膜蛍光眼底検査（FLG）では、灌流されていない網膜に強い低蛍光領域（毛細血管の「スイッチオフ」）として現れます。増殖への進行リスクは、局所的変化の数に正比例します。

前増殖性糖尿病網膜症の臨床的特徴

綿花状病変は、網膜神経線維層における毛細血管前細動脈の閉塞によって引き起こされる局所的な梗塞領域です。軸索質の流れが遮断され、輸送された物質が軸索内に蓄積（軸索質うっ滞）することで、病変は白っぽくなります。

• 兆候: 下にある血管を覆う小さな白っぽい綿のような表層病変。臨床的には、神経線維層の厚さが視覚化に十分である網膜の赤道後部領域でのみ検出可能です。
• FAG では、脈絡膜の背景蛍光の遮断による局所的な低蛍光が明らかになり、多くの場合、灌流されていない毛細血管の隣接領域が伴います。

網膜内微小血管障害は、網膜細動脈から毛細血管床を迂回する細静脈へのシャントとして表され、そのため毛細血管の血流が中断される領域の近くで検出されることが多いです。

• 徴候：細動脈と細静脈を結ぶ繊細な赤い縞模様。網膜に新しく形成された平坦な血管の局所的な領域のように見える。網膜内微小血管障害の主な特徴は、網膜内で発生し、大血管を横切ることができないこと、そして網膜下層に発汗がないことである。
• FAG では、毛細血管の血流が中断された隣接領域に関連する局所的な過蛍光が明らかになります。

静脈の異常：拡張、ループ、ビーズ状またはロザリオ状の分節。

動脈の異常：狭窄、銀線状血管腫、閉塞など、網膜中心動脈の枝の閉塞に類似した症状。

暗い出血斑：網膜の中間層に位置する出血性網膜梗塞。

前増殖性糖尿病網膜症患者の治療戦略

増殖前糖尿病網膜症では、増殖性糖尿病網膜症を発症するリスクがあるため、特別なモニタリングが必要です。経過観察が不可能な場合、または増殖性糖尿病網膜症により既に他眼の視力が低下している場合を除き、光凝固術は通常適応とはなりません。

糖尿病性黄斑症

糖尿病患者、特に2型糖尿病患者の視力障害の主な原因は、中心窩浮腫、硬い滲出液の沈着、または虚血（糖尿病黄斑症）です。

糖尿病黄斑症の分類

局所性滲出性糖尿病黄斑症

• 兆候：網膜の肥厚が明瞭で、中心窩周囲の硬い白斑の完全または不完全なリングを伴う。
• FAG では発汗と良好な黄斑灌流による晩期局所過蛍光が明らかになりました。

びまん性滲出性糖尿病黄斑症

• 徴候：網膜のびまん性肥厚。嚢胞性変化を伴う場合がある。著明な浮腫を伴う閉塞により、中心窩の位置特定が不可能になる場合がある。
• FAGでは、細動脈瘤の多点状過蛍光と発汗による晩期びまん性過蛍光が認められ、臨床所見と比較してより顕著です。嚢胞様黄斑浮腫がある場合、花びら状の領域が認められます。

虚血性糖尿病黄斑症

• 徴候：視力低下を伴うが中心窩は比較的保たれている。増殖前糖尿病網膜症を伴うことが多い。暗色の出血斑がみられる場合がある。
• FAG では中心窩内の非灌流毛細血管が明らかになりますが、その重症度は必ずしも視力低下の程度と一致するわけではありません。

灌流されていない毛細血管の他の領域は、多くの場合、後極と末梢に存在します。

混合型糖尿病黄斑症は、虚血と滲出の両方の兆候を特徴とします。

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臨床的に重要な黄斑浮腫

臨床的に重要な黄斑浮腫は、次のような特徴があります。

• 中心窩から500µm以内の網膜浮腫。
• 中心窩から 500 µm 以内に硬い滲出液があり、その周囲に網膜肥厚 (500 µm を超えて広がる場合もある) を伴う場合。
• 網膜浮腫が 1 DD (1500 µm) 以上の場合、つまり、浮腫の領域は中心窩から 1 DD 以内である必要があります。

臨床的に重要な黄斑浮腫は、視力に関わらずレーザー光凝固術が必要です。治療により視力喪失のリスクが50%減少するためです。視機能の改善はまれであるため、予防目的での治療が適応となります。発汗部位と大きさを確認するため、治療前にFAG検査を実施する必要があります。中心窩における無灌流毛細血管（虚血性黄斑症）の同定は予後不良の徴候であり、治療の禁忌となります。

アルゴンレーザー凝固

技術

局所レーザー凝固術では、中心窩から 500～3000 μm 以内に局在する硬い滲出液リングの中心にある細動脈瘤および微小血管病変にレーザー凝固物質を適用します。凝固物質のサイズは 50～100 μm で、持続時間は 0.10 秒で、細動脈瘤を穏やかに退色または暗色化するのに十分な出力です。中心窩から 300 μm までの病巣の治療は、以前の治療にもかかわらず臨床的に有意な黄斑浮腫が持続し、視力が 6/12 未満である場合に適応となります。このような場合は、露出時間を 0.05 秒に短縮することが推奨されます。b) 格子状レーザー凝固術は、中心窩から 500 μm 以上、視神経乳頭の側頭端から 500 μm の距離に局在するびまん性網膜肥厚領域がある場合に使用されます。凝集体の大きさは100～200µm、露光時間は0.1秒です。非常に薄い色で、凝集体1個の直径に相当する距離で塗布します。

結果：約70%の症例で視機能は安定し、15%の症例で改善が見られ、15%の症例でその後悪化します。浮腫は4ヶ月以内に消失するため、この期間中は再治療は適応となりません。

予後不良の要因

中心窩に硬い滲出液が付着している。

• びまん性黄斑浮腫。
• 嚢胞様黄斑浮腫。
• 混合性滲出性虚血性黄斑症。
• 検査時点では重度の網膜症でした。

硝子体切除術

後硝子体膜の肥厚・圧密化に起因する接線方向牽引を伴う黄斑浮腫には、硝子体切除術が適応となる場合があります。このような症例では、黄斑牽引の外科的除去と比較して、レーザー治療の有効性は限定的です。

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増殖性糖尿病網膜症

糖尿病患者の5～10%に発生します。1型糖尿病では特にリスクが高く、30年後の発生率は60%に達します。発症要因としては、頸動脈閉塞症、後部硝子体剥離、強度近視、視神経萎縮などが挙げられます。

増殖性糖尿病網膜症の臨床的特徴

増殖性糖尿病網膜症の兆候。新生血管は増殖性糖尿病網膜症の指標です。新しく形成された血管の増殖は、視神経乳頭から最大1 dBの距離で発生する場合（視神経乳頭内の新生血管）、または主要血管に沿って発生する場合（視神経乳頭外の新生血管）があります。どちらの場合も起こり得ます。増殖性糖尿病網膜症の発症に先立って、網膜の4分の1以上の無灌流状態が発生することが確立されています。視神経乳頭周囲の内境界膜の欠如は、この領域に腫瘍が形成されやすい傾向を部分的に説明しています。新生血管は、ほとんどの場合静脈から発生する内皮増殖として現れ、その後、内境界膜の欠陥を横切り、網膜と硝子体後面の間の電位面に位置し、硝子体後面は血管の支持部として機能します。

FAG。診断には必要ありませんが、血管造影検査の早期段階では新生血管が明らかになり、後期段階では新生血管組織からの色素の活発な発汗によって引き起こされる過蛍光が見られます。

増殖性糖尿病網膜症の症状

増殖性糖尿病網膜症の重症度は、新しく形成された血管が占める面積と視神経乳頭の面積を比較することによって判定されます。

椎間板領域の血管新生

• 中程度 - 寸法が 1/3 DD 未満。
• 表現 - 1/3 DD を超える寸法。

椎間板外新生血管

• 中程度 - 1/2 DD 未満のサイズ。
• 表現 - 1/2 DD を超える寸法。

隆起した新しく形成された血管は、平らな血管よりもレーザー治療に適していません。

新生血管に関連する線維症は、線維性増殖が著しい場合、出血の可能性は低いものの、牽引性網膜剥離のリスクが高くなるため、注目されます。

網膜前（硝子体下）出血および/または硝子体内出血は、視力低下の重要な危険因子です。

治療しない場合、最初の 2 年以内に重大な視力喪失のリスクが高まる特徴には次のものがあります。

• 出血を伴う椎間板領域における中程度の血管新生はリスクの 26% を占めますが、治療後は 4% に減少します。
• 出血を伴わない椎間板領域の重度の血管新生はリスクの 26% を占めますが、治療後は 9% に減少します。

視神経乳頭の顕著な血管新生と隆起

• 出血を伴う椎間板領域の重度の血管新生はリスクの 37% を占めますが、治療後は 20% に減少します。
• 出血を伴う重度の椎間板外血管新生はリスクの 30% を占めますが、治療後は 7% に減少します。

上記の基準を満たさない場合は、光凝固術を控え、3ヶ月ごとに検査を受けることが推奨されます。しかし実際には、多くの眼科医は、新生血管の兆候が最初に現れた時点でレーザー光凝固術に頼ります。

糖尿病性眼疾患の合併症

糖尿病網膜症では、レーザー治療を受けていない、あるいはレーザー治療の結果が不十分であった患者に、視力を脅かす重篤な合併症が発生します。以下の合併症が1つ以上発生する可能性があります。

出血

出血は硝子体内、硝子体後腔（網膜前出血）、または両方に発生することがあります。網膜前出血は三日月形をしており、硝子体の後部剥離との境界面を形成します。網膜前出血が硝子体内にまで達する場合もあります。このような出血は網膜前出血よりも治癒に時間がかかります。場合によっては、血液が硝子体の後面に凝集し、「黄土色の膜」を形成します。出血は、過度の身体的ストレスやその他のストレス、低血糖、直接的な眼損傷によっても発生する可能性があることを患者に警告する必要があります。しかし、出血は睡眠中に発生することがよくあります。

牽引性網膜剥離

網膜硝子体癒着部の広範囲にわたる線維血管膜の進行性収縮を伴って発症します。糖尿病患者の後部硝子体剥離は徐々に進行し、通常は不完全です。これは、硝子体の皮質表面と線維血管増殖部が強力に癒着しているためです。

以下の種類の静止性硝子体網膜牽引は網膜剥離を引き起こします。

• 前後方向の牽引は、後眼部から伸びる線維血管膜が、通常は巨大な血管網と連動して、硝子体の基部に向かって前方に収縮するときに発生します。
• ブリッジング牽引は、後眼部の片側から反対側まで伸びる線維血管膜の収縮によって引き起こされます。その結果、これらの部位に張力が生じ、牽引力の方向に応じて、黄斑が乳頭に対して、あるいはそれ以外の方向に変位する緊張帯の形成を引き起こす可能性があります。

糖尿病網膜症のその他の合併症

剥離した硝子体の裏側に生じる混濁した膜は、網膜を耳側アーケード内で下方に引っ張ります。このような膜が黄斑を完全に覆い、視力低下を引き起こすこともあります。

• 眼底は変化なし。
• 中心窩から 1DD 以上離れた場所に小さな出血および/または硬い滲出液を伴う中等度の前増殖性糖尿病網膜症。

眼科医への定期的な紹介

• 非増殖性糖尿病網膜症で、中心窩への脅威はなく、主な側頭アーケードに沿ってリング状の硬い滲出液沈着が見られます。
• 黄斑症はないが視力低下を伴う非増殖性糖尿病網膜症で、その原因を特定します。

眼科医への早期紹介

• 中心窩から 1 D 以内に硬い滲出液の沈着および/または出血を伴う非増殖性糖尿病網膜症。
• 黄斑症。
• 前増殖性糖尿病網膜症。

眼科医への緊急紹介

• 増殖性糖尿病網膜症。
• 網膜前出血または硝子体出血。
• 虹彩ルベオーシス。
• 網膜剥離。

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糖尿病網膜症の治療

汎網膜レーザー凝固術

汎網膜レーザー凝固療法は、新生血管の退縮を促し、硝子体出血や牽引性網膜剥離による視力低下を防ぐことを目的としています。治療範囲は増殖糖尿病網膜症の重症度によって異なります。中等症の場合は、低出力で凝固因子を互いに離れた位置に順次照射し、重症または再発の場合は、凝固因子間の距離を縮め、出力を上げます。

初心者の眼科医は、3 枚鏡のゴールドマン レンズよりも倍率の高いパンファンドスコープを使用する方がよいでしょう。3 枚鏡のゴールドマン レンズでは、副作用を伴う光凝固が失敗する可能性が高いためです。

凝固剤の応用

• 凝固物の大きさは使用するコンタクトレンズによって異なります。ゴールドマンレンズの場合、凝固物の大きさは500µmですが、パンファンドスコープの場合は300～200µmです。
• 露光時間 - 穏やかな凝固剤を塗布できる出力で 0.05 ～ 0.10 秒。

糖尿病網膜症の初期治療は、1 回または 2 回のセッションで網膜の周辺部を覆うように、後眼部から 2,000 ～ 3,000 個の凝固剤を散在させて適用することによって行われます。汎網膜レーザー凝固術は 1 回のセッションに限定されており、合併症のリスクが高くなります。

各セッションでの治療量は、患者さんの疼痛閾値と集中力によって決定されます。ほとんどの患者さんでは点眼薬による局所麻酔で十分ですが、傍眼球麻酔またはテノン嚢下麻酔が必要になる場合もあります。

アクションの順序は次のとおりです。

• ステップ 1。椎間板の近く、下側頭アーケードの下。
• ステップ2：硝子体介入のリスクを防ぐため、黄斑周囲に保護バリアを形成します。安定した新生血管の主な原因は、不適切な治療です。

網膜退縮の兆候としては、新生血管の退縮、空洞血管または線維組織の出現、拡張静脈の収縮、網膜出血の吸収、乳頭蒼白の軽減などが挙げられます。網膜症が悪化する兆候がない場合、ほとんどの場合、安定した視力を維持できます。しかし、初期の良好な結果にもかかわらず、増殖前糖尿病網膜症が再発する症例もあります。そのため、6～12ヶ月間隔で繰り返し検査を受ける必要があります。

汎網膜凝固は、線維血管形成過程の血管成分のみに影響を及ぼします。線維組織の形成を伴う新生血管の退縮の場合、繰り返し治療を行う必要はありません。

再発の治療

• 以前に生成されたポイント間のスペースに凝固剤を適用しながらレーザー凝固を繰り返す。
• 前部網膜凍結療法は、中膜の濁りにより眼底の視認性が低下し、繰り返し光凝固が不可能な場合に適応となります。さらに、汎網膜レーザー凝固術を受けていない網膜領域の治療も可能です。

汎網膜レーザー凝固術はさまざまな程度の視野欠損を引き起こす可能性があり、自動車の運転は正当な禁忌であることを患者に説明する必要があります。

• ステップ 3. 椎間板の鼻側から、後極領域への介入を完了します。
• ステップ4. 末端までのレーザー凝固。

重度の増殖性糖尿病網膜症の場合、硝子体内の出血によりこの領域が閉鎖され、それ以上の治療が不可能になるため、最初に網膜の下半分に介入することが推奨されます。

患者管理のその後の戦術

観察期間は通常4～6週間です。椎間板周囲に顕著な新生血管が認められる場合は、新生血管の完全な除去は困難であり、早期の外科的治療が必要となる場合もありますが、総凝固量5000個以上に達する複数回のセッションが必要となる場合もあります。