経口糖低下薬

経口血糖降下薬は、化学組成と体内での作用機序に基づいて、スルホンアミド系とビグアナイド系の 2 つのグループに分けられます。

経口血糖降下薬（SP）は、主構造に導入される付加化合物の種類が異なるスルホニル尿素誘導体です。医療現場で使用されているスルホニル尿素誘導体の特徴は、表に示されています。

スルホンアミドの血糖降下作用のメカニズムは、内因性インスリン分泌の促進、グルカゴン産生の抑制、肝臓から血流へのグルコース流入の減少、ならびにインスリン受容体結合の刺激または受容体後作用機序の増強によるインスリン依存組織の内因性インスリンに対する感受性の増大に関連しています。複数のスルホンアミドを同時に使用することで、上記の病因のいずれかに対する効果がより効果的になるという証拠があります。これは、臨床現場で様々なスルホンアミドを組み合わせて使用される理由を説明しています。ほとんどのスルホンアミドは肝臓で代謝され（クロルプロパミドを除く）、腎臓から排泄されます。一部のスルホンアミドに固有の低血糖効果の持続は、代謝物（アセトヘキサミド）の付加的な低血糖効果、または血漿タンパク質への結合（クロルプロパミド）によるものです。6～8時間作用する製剤は、体内で速やかに代謝されます。根本的に新しいスルファニルアミド製剤は、グリクラジドとグルレノルムです。グリクラジドは、血糖降下作用に加え、大動脈におけるフィブリン蓄積の減少、血小板および赤血球凝集の減少、そして末梢血管に対するカテコラミンの加圧作用によって規定される血管保護作用を有し、微小循環の改善に寄与します。この製剤は肝臓で代謝され、腎臓から排泄されます。グルレノルムは、95%が腸管から排泄され、腎臓からはわずか5%しか排泄されないという点で、他のすべてのスルファニルアミド製剤とは異なります。

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スルファニルアミド系薬剤の特徴

名前		1錠中の薬剤含有量、g	最大1日投与量、g	作用持続時間、時間	原産国
国際的	コマーシャル
第一世代の薬
トルブタミド	ブタミド、オラベット	0.5	3.0	6～12歳	ラトビア、 ドイツ
カルブタミド	ブカルバン、オラニル	0.5	3.0	6～12歳	ハンガリー、ドイツ
クロルプロパミド	クロルプロパミド、アポクロルプロパミド	0.1-0.25; 0.25	0.5	24	ポーランド、カナダ
第二世代と第三世代の薬物
グリベンクラミド	抗ベット、ジアンティ、アポグリブリド、ゲングリブ、ギレマル、グリバミド、グリベンクラミド Teva グリベンクラミド	0.0025-0.005; 0.025-0.005; 0.005 0,005	0.02	8～12歳	インド、 カナダ、ハンガリー、 イスラエル、ロシア、エストニア、オーストリア、ドイツ、 クロアチア
グリピジド	グルコベン ダオニル、マニニル ユーグルコン 抗糖尿病薬 グリベネズ グリピジド 軽度糖尿病	0,005 0.00175 -0.0035; 0.005; 0.00175 -0.0035; 0,005 0,005 0.005～0.01 0.005～0.01 0,005	0.02	6-8	スロベニア、ベルギー、イタリア、 チェコ共和国、 アメリカ合衆国、 フランス
グリクラジド	グルコトロールXL ディアベトン、メドクラジド、プレディアン、グリオラル、グリクラジド、ディアブレジド	0.005～0.01 0.08	0.32	8～12歳	フランス、 キプロス、ユーゴスラビア、ベルギー、 アメリカ合衆国
グリクビドン	グルノルム	0.03	0.12	8～12歳	ドイツ
グリミピリド	アマリル	0.001から0.006	0.008	16～24歳	ドイツ
レパグリニド	ノボノルム	0.0005; 0.001; 0.002	0,016	1-1.5	デンマーク

新薬レパグリニド（ノボノーム）は、吸収が速く、血糖降下作用が短時間（1～1.5時間）であることが特徴です。そのため、毎食前に服用することで食後高血糖を解消できます。軽症の初期段階では、少量でも顕著な治療効果が得られることに留意してください。中等症の長期糖尿病患者には、1日用量を大幅に増量するか、他のスルファニルアミド系薬剤との併用が必要です。

前述のように、スルファニルアミド製剤はII型糖尿病患者の治療に使用されますが、食事療法が十分な効果を発揮しない場合にのみ使用されます。このタイプの患者にスルファニルアミド製剤を処方すると、通常、血糖値の低下と炭水化物耐性の上昇が起こります。治療は最小限の用量から開始し、血糖プロファイルを管理しながら増量する必要があります。選択したスルファニルアミド製剤の効果が不十分な場合は、別のスルファニルアミド製剤に置き換えるか、2つまたは3つの医薬品成分を含むスルファニルアミド製剤複合体を処方することができます。グリクラジド（ダイアミクロン、プレディアン、ダイアベトン）の血管保護効果を考慮すると、スルファニルアミド製剤セットの成分の1つとしてグリクラジドを含めることをお勧めします。長時間作用型スルファニルアミド、特にクロルプロパミドは、ステージI腎症および高齢者・老年患者には、蓄積が不可能で低血糖状態を呈することがないため、慎重に処方する必要があります。糖尿病性腎症がある場合、グルレノームはステージに関わらず、単剤療法またはインスリンとの併用療法として使用されます。

スルファニルアミド系薬剤による長期治療（5年以上）は、患者の25～40％に薬剤に対する感受性の低下（耐性）を引き起こします。これは、スルファニルアミド系薬剤のインスリン感受性組織の受容体への結合低下、受容体後機構の破壊、または膵臓B細胞の活性低下によって引き起こされます。内因性インスリン分泌の減少を伴うB細胞の破壊プロセスは、ほとんどの場合自己免疫起源であり、患者の10～20％に検出されます。スルファニルアミド系薬剤による数年間の治療後にインスリン療法に移行した30人の成人患者の血中Cペプチド含有量を調べたところ、患者の10％でCペプチドの含有量が大幅に減少したことが明らかになりました。その他の症例では、その含有量が基準値と一致しているか、基準値を超えていたため、患者に経口血糖降下薬を再び処方することが可能になりました。多くの場合、スルファニルアミド薬に対する耐性はインスリン治療の1〜2か月後に解消され、スルファニルアミド薬に対する感受性は完全に回復します。ただし、特に肝炎後、重度の高脂血症を背景に、Cペプチドレベルが高いにもかかわらず、インスリン薬を使用せずに糖尿病の経過を補うことができない場合があります。スルファニルアミド薬の投与量は、低血糖効果を改善せずに投与量を増やすと、薬の副作用のリスクが高まるだけなので、1日2回に分けて3〜4錠（クロルプロパミドの場合は2錠以下）を超えてはなりません。まず、スルファニルアミド薬の望ましくない影響は、薬物の過剰摂取、または身体活動やアルコール摂取と組み合わせた時期尚早の食物摂取を背景にした低血糖状態の発生として現れます。スルファニルアミド系薬剤と、血糖降下作用を増強する特定の薬剤（サリチル酸、フェニルブタゾール、PAS、エチオナミド、スルファフェノール）との併用。スルファニルアミド系薬剤の使用は、アレルギー反応または毒性反応（皮膚のかゆみ、蕁麻疹、クインケ浮腫、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、低色素性貧血）を引き起こす可能性があり、頻度は低いものの、消化不良現象（吐き気、上腹部の痛み、嘔吐）も起こることがあります。胆汁うっ滞による黄疸という形で肝機能障害が生じることもあります。クロルプロパミドの使用に伴い、抗利尿ホルモンの作用が増強され、体液貯留が生じる可能性があります。スルホンアミド系薬剤の使用における絶対的禁忌は、ケトアシドーシス、妊娠、出産、授乳、糖尿病性腎症（グルレノルムを除く）、白血球減少症および血小板減少症を伴う血液疾患、腹部手術、急性肝疾患です。

スルホンアミド系薬剤を大量に服用し、日中に繰り返し使用すると、スルホンアミド系薬剤に対する二次的な耐性が生じます。

食後高血糖の排除。糖尿病治療に用いられるスルファニルアミド系薬剤は数多く存在するにもかかわらず、多くの患者は食後1～2時間後に起こる食後高血糖を経験し、糖尿病の適切な代償を妨げています。

食後高血糖を解消するために、いくつかの方法が使用されます。

1. ノボノームという薬を服用する;
2. 血糖値の上昇と一致するように薬剤の濃度を十分に高めるために食事の 1 時間前に他のスルホンアミド系薬剤を服用する。
3. 食事の前にアカルボース（グルコバイ）またはグアレムを服用して腸でのブドウ糖の吸収を阻害する。
4. 食物繊維が豊富な食品（ふすまを含む）の摂取。

ビグアナイドはグアニジンの誘導体です。

1. ジメチルビグアナイド（グルコファージ、メトホルミン、グリホルミン、ジホルミン）
2. ブチルビグアニド（アデビット、シルビン、ブホルミン）。

これらの物質の作用持続時間は6～8時間、遅延型は10～12時間です。様々なビグアナイド製剤の特性を表に示します。

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ビグアナイド薬の特徴

名前		1錠中の薬剤含有量、mg	最大1日投与量、mg	作用持続時間、時間	原産国
国際的	コマーシャル
メトホルミン ブホルミン	グリホルミン グリコン、メトホルミン グルコファージ、メトホルミンBMS、シオフォール500、シオフォール850 デビット シルビン遅延	250 500 500～850 50 100	3000 300	6-8 10～12歳 6-8 10～12歳	ロシア フランス、ドイツ、カナダ、ポーランド、アメリカ ハンガリー ドイツ

ビグアナイド系薬剤の低血糖作用は、内因性または外因性インスリン存在下で嫌気性解糖を促進することにより、筋組織によるグルコース利用を増加させることによる。スルホンアミド系薬剤とは異なり、ビグアナイド系薬剤はインスリン分泌を刺激せず、受容体および受容体後レベルでその作用を阻害する。さらに、その作用機序は糖新生および肝臓からのグルコース放出の阻害、そして部分的には腸管におけるグルコース吸収の減少と関連している。嫌気性解糖の亢進は、解糖の最終産物である乳酸の過剰な蓄積を血中および組織に引き起こす。ピルビン酸脱水素酵素の活性低下は、乳酸からピルビン酸への変換速度と、クレブス回路におけるピルビン酸の代謝を低下させる。これは乳酸の蓄積とpHの酸性側へのシフトにつながり、ひいては組織低酸素症を引き起こしたり、悪化させたりすることにつながる。ブチルビグアナイド系薬剤は、乳酸アシドーシスを引き起こす能力が低い。メトホルミンとその類似体は、実質的に乳酸の蓄積を引き起こしません。ビグアナイド薬は、低血糖作用に加えて、食欲抑制作用（年間最大4kgの減量を促進）、脂質低下作用、および線溶作用を有します。治療は少量から開始し、血糖値と糖尿の指標に応じて必要に応じて増量します。ビグアナイド薬は、スルホンアミド系薬剤が不十分な場合、しばしばこれらの薬剤と併用されます。ビグアナイド薬の使用適応症は、肥満を伴う2型糖尿病です。乳酸アシドーシスの可能性を考慮すると、肝臓、心筋、肺、その他の臓器に同時変化がある患者には慎重に使用する必要があります。これらの疾患は、ビグアナイド薬を使用しなくても血中乳酸濃度の上昇を伴うためです。いずれの場合も、内臓病変を有する糖尿病患者にビグアナイド薬を処方する前に、乳酸／ピルビン酸比を測定し、この指標の基準値（12：1）を超えない場合にのみ治療を開始することが推奨されます。ロシア医学大学院教育アカデミー（RMAPO）内分泌学科で実施されたメトホルミンとその国内類似体であるグリホルミンの臨床試験では、糖尿病患者において血中乳酸蓄積および乳酸／ピルビン酸比の上昇は認められないことが示されました。アデビット群の薬剤使用時、およびスルホンアミド系薬剤のみで治療した場合（内臓合併症のある患者）において、一部の患者で乳酸/ピルビン酸比の上昇傾向が見られましたが、ピルビン酸脱水素酵素の活性化を促進する代謝薬であるジプロモニウムを0.08～0.12g /日投与することで、この傾向は解消されました。ビグアナイド系薬剤の絶対的禁忌には、ケトアシドーシス、妊娠、授乳、急性炎症性疾患、外科的介入、ステージII～III腎症などがあります。組織低酸素症を伴う慢性疾患。ビグアナイド系の副作用としては、乳酸アシドーシス、アレルギー性皮膚反応、消化不良（吐き気、腹部不快感、重度の下痢）、糖尿病性多発神経障害の増悪（小腸におけるビタミンB12の吸収低下による）などが挙げられます。低血糖反応はまれに発生します。

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