膵頭部がん

膵頭部がんは、膵臓の頭部に発生することが多いがんであり、膵臓頭部自体（腺房細胞よりも管上皮から発生することが多い）、胆管遠位部上皮、ファーター乳頭およびファーター乳頭から発生する場合があり、十二指腸粘膜から発生する場合も稀にあります。これらの部位から発生する腫瘍は、いずれも同様の臨床症状を示します。そのため、これらは「膵頭部がん」という総称で一つのグループにまとめられています。しかし、これらの腫瘍の予後は大きく異なります。膵頭部がんの切除率は87%、十二指腸がんは47%、膵頭部がんは22%です。

疫学

GLOBOCAN 2012の推定によると、膵臓がんは年間33万1000人以上の命を奪い、男女ともにがんによる死亡原因の第7位となっています。世界における膵臓がんの5年生存率は約5%と推定されています。

膵臓がんの発生率は男女ともに北米、西ヨーロッパ、ヨーロッパ、オーストラリア／ニュージーランドで最も高く、中央アフリカと南中央アジアで最も低かった。

世界各国で男女差が見られます。男性の場合、膵臓がんのリスクが最も高いのはアルメニア、チェコ共和国、スロバキア、ハンガリー、日本、リトアニアです。リスクが最も低いのはパキスタンとギニアです。女性の場合、リスクが最も高いのは北米、西ヨーロッパ、北欧、オーストラリア／ニュージーランドです。リスクが最も低いのは中央アフリカとポリネシアです。

男女ともに発症率は年齢とともに増加し、70 歳以降に最も高くなります。膵臓がんの症例の約 90% は 55 歳以上の人に発生します。

危険因子

腫瘍発生の危険因子としては、喫煙、不均衡な食事、胃切除歴、糖尿病などが挙げられます。場合によっては、重篤な家族歴が明らかになることがあり、遺伝的素因の可能性を疑うことができます。

その他のリスク要因:

• 55歳以上
• 肥満
• 慢性膵炎
• 肝硬変
• ヘリコバクター・ピロリ感染症
• 化学および金属加工産業で働く際の化学物質への曝露

10% は遺伝子変異などの遺伝的原因、またはリンチ症候群、ポイツ・イェガース症候群、フォン・ヒポール・リンドウ症候群、MEN1 (多発性内分泌腫瘍症 1 型) などの症候群との関連があります。

考えられる危険因子としては、過度のアルコール摂取、コーヒー、運動不足、赤身の肉の過剰摂取、1日2杯以上のソフトドリンクの摂取などが挙げられます。

病因

膵臓癌の多くの症例において、K-ras遺伝子、特にコドン12の変異が、他の腫瘍と比較して比較的高頻度に検出されます。この変異は、ホルマリン固定組織のパラフィン切片および針生検で得られた材料を用いて、ポリメラーゼ連鎖反応によって検出できます。膵臓癌の60%において、特に管状腫瘍において、p53遺伝子の異常な発現増加が観察されます。これらの変化は他の腫瘍にも共通しているため、膵臓癌の発生を理解する上で特に重要な意味はありません。膵管ブラシ生検材料におけるK-ras遺伝子変異の検出は診断効率を向上させる可能性がありますが、現状ではこの方法は主に研究目的で使用されています。

形態学的画像

組織学的には、腫瘍は膵管、腺房、胆管のいずれの部位から発生しても腺癌です。腫瘍は乳頭状で、軟らかく、ポリープ状で、しばしば低悪性度です。組織学的検査では線維化が認められます。一方、腺房細胞癌は通常、大きく密度が高く、浸潤する傾向があります。

総胆管閉塞

総胆管閉塞は、腫瘍の浸潤、腫瘍による胆管周囲への圧迫、および胆管内腔への腫瘍の増殖によって生じる可能性があります。さらに、腫瘍集塊が胆管を圧迫することもあります。

閉塞の結果、胆管が拡張し、胆嚢が腫大します。上行性胆管炎はまれです。肝臓には胆汁うっ滞に特徴的な変化が現れます。

膵臓の変化

主膵管の閉塞は、膵管が膨大部に移行する部位で直接発生することがあります。閉塞部位より遠位に位置する膵管と腺房は拡張し、その破裂により膵炎と脂肪壊死の病巣が形成されます。その後、全ての腺房組織が線維性組織に置換されます。まれに、特に腺房細胞癌においては、脂肪壊死と化膿が膵臓内部だけでなく周囲組織にも発生することがあります。

糖尿病や耐糖能の低下がしばしば発症します。その原因は、腫瘍によるインスリン産生細胞の破壊に加え、腫瘍に隣接する膵島細胞におけるアミロイドポリペプチドの産生にあると考えられます。

腫瘍の拡散

乳頭部癌とは異なり、腺房性肺癌は膵頭部に浸潤し、胆管壁に沿って広がることが多い。十二指腸下行部への浸潤は粘膜潰瘍や二次出血を伴う可能性がある。腫瘍は脾静脈や門脈にまで進展し、血栓症や脾腫を引き起こす可能性がある。

約3分の1の症例で、手術中に所属リンパ節転移が検出されます。腫瘍はしばしば神経周囲リンパ管に沿って広がります。脾臓や門脈への浸潤は、肝臓や肺への血行性転移の原因となる可能性があります。さらに、腹膜や大網への転移も考えられます。

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症状 膵頭部がん

男性では、膵頭部がんの発生率は男性の2倍です。罹患年齢は主に50歳から69歳です。

膵頭がんの症状には、胆汁うっ滞、膵機能不全、および悪性プロセスの全般的および局所的な症状が含まれます。

黄疸は徐々に始まり、徐々に増強します。乳頭部腫瘍の場合は、中等度で断続的に現れることがあります。かゆみは頻繁に発生しますが、必ずしも起こるわけではなく、黄疸後に現れます。胆管炎はまれに発生します。

膵頭がんの痛みは必ずしも現れるわけではありません。背中、心窩部、右上腹部に痛みが現れることがあります。痛みは通常持続的で、夜間に強くなり、前かがみになることで軽減することもあります。食事をすると痛みが強くなることもあります。

衰弱と体重減少は進行性で、通常は黄疸より少なくとも 3 か月早く現れます。

明らかな脂肪便が現れることは稀ですが、患者は腸機能障害（通常は下痢）を訴えることが多いです。

腫瘍が十二指腸下行部に転移すると、嘔吐や腸閉塞が起こることがあります。十二指腸潰瘍はびらん性出血を伴うことがあり、多くの場合は目に見えず、まれに血性嘔吐として現れることもあります。

診断の確定が困難な場合、患者はしばしばうつ病に陥ります。これは精神疾患や神経症を疑う根拠となる場合があります。

患者は黄疸を呈し、急激な体重減少の兆候が見られます。理論的には、胆嚢は腫大し触知可能であるはずです（クルボアジエ症状）。しかし実際には、半数の症例でしか触知できず、その後の開腹手術では4分の3の症例で胆嚢腫大が認められます。肝臓は腫大し、縁は鋭く滑らかで、密度が高くなります。肝臓への転移は稀にしか認められません。膵臓腫瘍は通常、触知できません。

腫瘍浸潤による脾静脈血栓症の場合は、脾臓を触診します。腫瘍が腹膜に転移すると、腹水が生じます。

膵体部がんでは、頭部がんよりもリンパ節転移が多くみられます。しかし、腋窩リンパ節、頸部リンパ節、鼠径リンパ節、そして左鎖骨上リンパ節（ウィルヒョウ腺）の腫大が認められる場合もあります。

まれに、静脈血栓症が広範囲に広がり、遊走性血栓性静脈炎（遊走性血栓性静脈炎）に類似することがあります。

ステージ

• ステージ I: 腫瘍は膵臓内に存在し、他の場所には広がっていません。
• ステージ II: 腫瘍が胆管やその他の近傍の構造に浸潤していますが、リンパ節は陰性です。
• ステージ III: リンパ節に転移がある。
• ステージ IVA: 胃、肝臓、横隔膜、副腎などの近くの臓器への転移。
• ステージ IVB: 腫瘍が遠隔臓器に転移しています。

合併症とその結果

手術後の合併症には、膵瘻、胃内容排出遅延、吻合部漏出、出血、感染症などがあります。

診断 膵頭部がん

膵頭がんの臨床検査

膵頭がんの症例の15～20％では糖尿が起こり、耐糖能も低下します。

血液生化学検査。アルカリホスファターゼ活性は著しく上昇している。乳頭部癌では、アミラーゼ活性およびリパーゼ活性が持続的に上昇している場合がある。低タンパク血症が生じる可能性があり、その結果、末梢浮腫が生じる。

実用上十分な特異性を持つ血清腫瘍マーカーは存在しません。CA242腫瘍マーカー検査の感度はCA19/9よりもやや高いですが、腫瘍の早期段階では陽性反応を示す症例は半数に過ぎません。

血液学的変化。貧血は認められないか、または軽度に発現している。白血球数は正常またはわずかに増加し、相対的好中球増多が認められる。赤沈は通常、上昇する。

視覚的診断方法

超音波検査（US）とコンピュータ断層撮影（CT）では、膵臓における直径2cmまでの容積形成、胆管および膵管の拡張、肝転移、原発腫瘍の肝外転移を検出できます。超音波検査はよりアクセスしやすく費用も安いですが、腸管におけるガス発生の増加により検査が困難になる場合があります。CT検査が好まれる場合が多く、最新の改良法であるスパイラルCTと高解像度のダイナミックCTにより、95%以上の症例で診断を確立できます。現在のところ、磁気共鳴画像法（MRI）の利点は特定されていません。

超音波またはCTによる観察下での膵臓病変の体積測定による標的穿刺生検は安全であり、患者の57～96%で診断が可能です。穿刺経路を介した腫瘍転移のリスクは低いです。

内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）では、通常、膵管と胆管の観察、膨大部の生検、胆汁または膵液の採取、細胞診のための狭窄部位のブラシ生検が可能です。

胆管または膵管狭窄の検出は悪性腫瘍を強く示唆しますが、ERCPの結果が不正確な場合もあり、診断を確定するには形態学的検査が必要になります。特に、リンパ腫などの非定型腫瘍は従来の治療に反応するため、検出が重要です。

嘔吐している患者の場合、バリウム検査によって十二指腸の侵襲と閉塞の程度を評価することができます。

膵頭がんの定義

腫瘍の病期分類は切除可能性の評価に重要である。転移の明白な証拠は、臨床検査、胸部X線検査、CT、または超音波検査によって証明できる。ダイナミック造影CTは腫瘍の手術不能を立証できるが、切除可能性の決定的な評価は提供しない。ダイナミックCTは血管浸潤を検出できるが、基礎組織浸潤や局所転移または遠隔転移の評価にはあまり有用ではない。血管造影は切除可能性の決定においてダイナミックCTと同等に有効であるが、大血管の閉塞、特に腫瘍によって強く結合している閉塞は手術の禁忌である。CTの普及により一部の専門施設では血管造影の必要性が減少しているものの、手術を受ける患者の約3分の1に血管異常が発生するため、手術前に血管造影を行うことは血管の解剖を明らかにする上でしばしば有用である。

腹腔鏡検査では、肝臓への小さな転移、腹膜および大網への播種、そして生検を行うことができます。腹腔鏡検査、CT検査、血管造影検査で転移が検出されない場合、78%の患者で良好な手術結果が得られます。

CT 門脈造影では肝臓転移の検出も可能ですが、膵臓腫瘍自体によって引き起こされる局所的変化の評価にはほとんど役に立ちません。

最近、超音波内視鏡検査が提案されました。この検査では、先端に超音波センサーを備えた内視鏡を用いて、胃壁や十二指腸壁を通して膵臓とその周囲組織を観察することができます。熟練した医師による検査では、腫瘍のステージ（T）評価の精度は85%、血管浸潤の検出率は87%、所属リンパ節（N）損傷の検出率は74%に達します。しかし、この検査法の使用経験はまだ限られています。検査結果は医師の能力に大きく依存し、検査自体にも時間がかかることから、日常的な臨床診療には至っていません。

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差動診断

進行性または間欠性の胆汁うっ滞を呈する40歳以上の患者は、この疾患を除外すべきです。明らかな原因がないことが多い持続性の腹痛、脱力感と体重減少、下痢、糖尿、便潜血、肝腫大、触知可能な脾臓、または遊走性血栓性静脈炎は、腫瘍の存在を示唆します。

処理 膵頭部がん

膵十二指腸切除術の実施は、患者の臨床検査結果と、がんの進行度を判定できる画像診断法に基づいて決定されます。膵臓は腹腔後壁に位置し、重要臓器に近接しているため、アクセスが制限されるという点で手術は困難です。手術が可能な患者はごくわずかです。

膵十二指腸切除術の古典的な方法はホイップル手術であり、これは一段階で行われ、所属リンパ節、十二指腸全体、および胃の遠位3分の1を切除する。[ 11 ] 1978年に、この手術法は胃の幽門と幽門の機能を温存するように修正された（幽門温存膵十二指腸切除術）。これにより、胃切除後症候群の臨床症状と潰瘍の頻度が減少し、消化が改善された。生存率は古典的な手術後と変わらない。胆汁の通過を回復するために、総胆管を空腸と吻合する。膵臓の残りの部分の管も空腸と吻合する。腸の開存性は十二指腸空腸吻合によって回復される。

切除した臓器の端の凍結切片の研究を行うことが必須です。

予後は腫瘍の大きさ、組織学的に検出された血管浸潤、そしてリンパ節の状態によって決定されます。リンパ節の検査では、組織学的所見が最も重要です。リンパ節転移がない場合、5年生存率は40～50%ですが、転移が検出された場合は8%です。予後は、血管浸潤の組織学的所見によっても左右されます（血管浸潤が検出された場合は平均余命11ヶ月、認められない場合は39ヶ月です）。

乳頭部癌の治療選択肢も膵十二指腸切除術です。このような患者には、腫瘍の局所切除（乳頭部切除術）が行われる場合もあります。手術不能な患者では、内視鏡的光化学療法によって乳頭部癌の寛解または縮小が達成できる場合があります。この治療法では、ヘマトポルフィリンを静脈内投与することで増感した腫瘍に、赤色光（波長630nm）を内視鏡的に照射します。

• 術後およびリハビリテーションケア

ステージIVの転移性膵臓がんの患者さんにとって、治療について患者さんと話し合うことは非常に重要です。化学療法は可能ですが、延命効果はせいぜい数ヶ月程度で、化学療法の毒性や効果に影響を及ぼします。栄養は創傷治癒に影響を与える可能性があるため、患者さんの栄養管理に重点を置くことが重要です。

膵頭がんに対する緩和介入

緩和介入には、バイパス吻合部の作成と内視鏡的または経皮的経肝内プロテーゼ（ステント留置術）が含まれます。

十二指腸閉塞による黄疸を背景に嘔吐がみられる場合は、胆管空腸吻合術および胃腸吻合術が行われます。胆管単独閉塞の場合、胆管消化管吻合術の施行中に予防的に胃腸吻合を行うことを推奨する研究者もいます。しかし、ほとんどの外科医は、腫瘍の大きさと術中再手術時の十二指腸の開存性に基づいて、この処置を決定します。

外科的治療と非外科的治療の選択は、患者の状態と外科医の経験によって異なります。

内視鏡下ステント留置術は95%の症例で成功し（初回試みでは60%）、30日死亡率は胆管消化管吻合術よりも低くなります。内視鏡下ステント留置術が不成功に終わった場合は、経皮的ステント留置術、または経皮的ステント留置術と内視鏡的ステント留置術の併用が行われます。

経皮的ステント留置術の結果、死亡率、合併症率は姑息手術とほぼ同様であり、これらの介入後の患者の平均生存期間はそれぞれ19週間と15週間です。ステント留置術の合併症には、出血や胆汁漏などがあります。内視鏡的エンドプロテーゼは、経皮的エンドプロテーゼよりも合併症や死亡を引き起こす可能性が低いです。

プラスチックステントは、胆汁の塊による閉塞のため、20～30%の患者で留置後3ヶ月以内に交換が必要となります。金属メッシュ製の拡張型ステントは、内視鏡的および経皮的に挿入されます。これらのステントは、プラスチックステントよりも開存期間が長く（それぞれ平均273日と126日）、費用が高いため、主に切除不能な乳頭部癌の患者に留置されます。これらの患者では、閉塞によるプラスチックステントの交換中に腫瘍の緩やかな増殖が認められ、比較的長い余命が期待されます。

腹部切開を伴わない胆管ステント留置術は、切除不能な巨大膵腫瘍または広範囲転移を有する高リスク群の高齢患者に特に適応となります。切除不能な腫瘍を有する若年患者で、より長い余命が期待される場合は、胆管消化管吻合術が適応となります。

膵頭がんの現代的な治療法によれば、患者は解消されない黄疸や耐え難い痒みに苦しみながら死ぬことはないはずです。

膵頭がんの補助療法

術前化学療法と放射線療法の結果は期待外れです。根治切除後に放射線療法と化学療法を併用することで改善が見られる場合もあります。切除不能な腫瘍の場合、放射線療法や化学療法による治療はいずれも良好な結果をもたらしていません。

腹腔神経叢ブロック（X 線制御下での経皮的または手術中のブロック）により、数か月間痛みを軽減できますが、半数以上の症例で痛みが再発します。

膵臓がんの切除可能と判断された患者のほとんどは、術前化学療法を受けるべきです。使用される主な2つのレジメンは、FOLFIRINOXとゲムシタビン＋タンパク質結合パクリタキセルです。[ 12 ] 合併症が最小限で、若年で健康な患者の多くには、FOLFIRINOX（5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカンの併用）が提供されます。このレジメンは毒性が強く、若年患者にのみ適しています。高齢または健康状態の悪い患者には、ゲムシタビン＋タンパク質結合パクリタキセルが提供される場合があります。タンパク質結合パクリタキセルはアルブミン結合タキサンであり、FOLFIRINOXよりもリスクプロファイルが低いです。これら2つのレジメンは、もともと術後の使用を目的としていたことに注意する必要があります。しかし、現在ではこれらのレジメンは術前および術後にも検討されています。各レジメンの典型的な期間は4～6か月です。[ 13 ]

痛みの緩和は非常に重要です。膵臓がんは最も痛みを伴う悪性腫瘍の一つです。オピオイド、抗てんかん薬、コルチコステロイドは痛みの緩和に効果的です。

予測

膵臓がんの予後は不良です。胆管吻合術後の平均生存期間は約6ヶ月です。腺房細胞がんは、所属リンパ節への転移が早期に始まるため、膵管がんよりも予後が不良です。腫瘍を切除できるのは、わずか5～20%の患者に限られます。

根治手術後の死亡率は15～20%ですが、最近では専門施設でより多くの手術が行われ、外科医の経験も豊富であるため、死亡率を5%まで下げることが可能になっています。ある専門施設からの最近の報告では、145件の膵十二指腸切除術で死亡例がなかったとされています。しかし、これは例外的なケースです。

術後死亡率の低下と並行して、5年生存率は20%に上昇しました。これは、最新の画像診断法の導入による早期診断、あるいは病変の広がりが少ない患者を手術対象として選択したことによるものと考えられます。しかしながら、腫瘍の再発対策は依然として未解決の問題です。膵全摘出術は、より小規模なウィップル膵十二指腸切除術と比較して生存期間の延長をもたらさず、外分泌膵機能不全と重度の糖尿病を引き起こします。

全体的に、膵臓がんの見通しは悪く、912人の患者を対象としたある研究では、3年後に生存していたのは23人で、治癒したと考えられるのはわずか2人でした。

乳頭部がんの予後は比較的良好で、腫瘍がオッディ括約筋を超えていない場合の根治手術後の5年生存率は85%、より重度の浸潤の場合は11～25%です。最適な治療法は膵十二指腸切除術です。場合によっては、腫瘍の局所切除を行うこともあります。

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