グッドパスチャー症候群と腎障害

グッドパスチャー症候群は、糸球体毛細血管および/または肺胞の基底膜に対する特異的抗体の存在によって引き起こされ、肺出血および急速進行性糸球体腎炎として現れます。

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疫学

グッドパスチャー症候群は、インフルエンザの流行中に大量の肺出血と急性腎不全で死亡した18歳の少年について、1919年にEWグッドパスチャーによって初めて記述されました。

ヨーロッパにおけるグッドパスチャー症候群の発生率は、人口200万人あたり1例を超えません。すべてのタイプの糸球体腎炎におけるグッドパスチャー症候群の割合は1～5%で、三日月体を伴う毛細血管外糸球体腎炎の原因構造における割合は10～20%です。この疾患は広く蔓延していますが、最も多く発症するのは白人です。グッドパスチャー症候群はあらゆる年齢の人に発症する可能性があります。最初のピークは20～30歳で見られ、主に男性が罹患し、腎機能と肺機能の両方に障害の兆候が見られます。第二波は50～60歳を超えた頃に発生し、男女ともに同じ頻度で発症します。

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原因 グッドパスチャー症候群

グッドパスチャー症候群の原因は不明です。

• グッドパスチャー症候群の発症は、ウイルス感染、特にインフルエンザ A2 ウイルスに関連しています。
• 環境因子は、おそらくこの疾患の発症の誘因として作用すると考えられます。ガソリン、有機溶剤への接触、特定の薬剤（ペニシラミン）の使用後にグッドパスチャー症候群が発生したという報告があります。環境因子が自己免疫過程の発症にどのような役割を果たしているかに関わらず、肺損傷の発生には重要な役割を果たします。肺出血は主に喫煙者に発生することが知られています。
• 過去 10 年間に、衝撃波結石破砕術および尿管閉塞後にグッドパスチャー症候群を発症したという報告がありました。
• 糸球体毛細血管基底膜に対する抗体産生のメカニズムは不明ですが、遺伝的素因が関与している可能性があります。グッドパスチャー症候群の発症とHLAクラスDR抗原（HLA-DR15およびHLA-DR4）との間には関連性が確立されています。

グッドパスチャー症候群は、抗体の作用機序を伴う自己免疫疾患の典型的な例です。糸球体毛細血管基底膜に対する抗体が、その病態形成において重要な役割を果たします。

• これらの抗体の標的は、糸球体基底膜の IV 型コラーゲンの第 3 鎖の非コラーゲン領域 (グッドパスチャー抗原、NCI 3IV) です。
  • IV型コラーゲンは基底膜にのみ存在し、α1～α6の6種類の鎖から構成されることが知られています。様々な臓器の基底膜では、α1鎖とα2鎖が主に存在しますが、糸球体の基底膜ではα3 _、 α4 _、 α5鎖が存在_します。IV型コラーゲンの各鎖は、中心コラーゲンドメイン、N末端コラーゲン領域（7Sドメイン）、および非コラーゲン性C末端ドメイン（NCIドメイン）から構成されます。IV型コラーゲンの3つのα鎖は、ジスルフィド結合によってNC1ドメインに結合する単量体構造を形成します。
  • _{グッドパスチャー症候群では、糸球体毛細血管基底膜へのAT抗原は、IV型コラーゲンα3}鎖のNC1ドメイン（NCI 3IV-AT）を標的としています。この抗原は、腎臓と肺の基底膜に加えて、網膜毛細血管、蝸牛、脳の脈絡叢など、他の基底膜にも存在します。
• 糸球体毛細血管基底膜への抗体が糸球体膜と肺胞膜の標的に結合すると、補体の活性化が起こり、重篤な組織損傷を引き起こします。
• 最近、糸球体毛細血管基底膜に対する抗体に関連する腎炎の発症機序において、細胞性免疫機構の活性化が重要な役割を果たしていることも明らかになりました。

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病因

グッドパスチャー症候群における腎臓の損傷は、形態学的には巣状分節壊死性糸球体腎炎の像で表されます。

• 病気の初期段階ですでに、糸球体内の血管ループの部分的な壊死、大量の白血球浸潤、および糸球体基底膜の破裂が検出されます。
• これに続いて、莢膜上皮細胞とマクロファージからなる三日月体が集中的に形成されます。グッドパスチャー症候群における糸球体毛細血管基底膜に対する抗体に関連する腎炎の重要な特徴は、すべての三日月体が同時に同じ進化段階（上皮性）にあることです。これは、生検で上皮性三日月体が線維性三日月体と混在する他の急速進行性糸球体腎炎とは異なります。
• 病気が進行するにつれて、すべての糸球体が病理学的プロセス（びまん性糸球体腎炎）に関与し、毛細血管ループが完全に壊死し、急速に広範囲の腎硬化症と末期腎不全に至ります。

間質性変化は通常、糸球体性変化と併発し、間質への炎症性浸潤として現れます。これは、尿細管基底膜に対する抗体の損傷作用の結果として発生する可能性があります。その後、間質線維化が進行します。免疫蛍光顕微鏡検査では、患者の60～70%において、糸球体基底膜上にIgGの線状発光が認められ、補体成分C3の線状発光も併発します。グッドパスチャー症候群における糸球体毛細血管基底膜に対する抗体に関連する腎炎は、R. Glassock (1997) の分類によれば、I型急速進行性糸球体腎炎に分類されます。

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症状 グッドパスチャー症候群

グッドパスチャー症候群は、全身性血管炎の同様の症状に比べると軽度で、非特異的な症状（全身倦怠感、発熱、関節痛、体重減少）の出現から始まることがあります。発症時には、喀血がない場合でも貧血の兆候が見られることがあります。しかし、グッドパスチャー症候群の主な症状は、急速に進行する糸球体腎炎と肺出血による進行性腎不全です。

肺の損傷

グッドパスチャー症候群の患者の約70%において、喀血が最初の症状として現れます。喀血は通常、腎障害の兆候が現れる数ヶ月前に現れます。現在、肺出血の発生率はわずかに減少しており、これは喫煙率の低下によるものと考えられています。喀血に加えて、患者は息切れや咳に悩まされます。

グッドパスチャー症候群における喀血の重症度は、肺出血の強さとは相関しません。肺出血は突然発生し、数時間以内に患者の死に至ることがあります。肺出血の場合、呼吸困難とチアノーゼが悪化するとともに、急速に呼吸不全が進行することが認められます。肺の聴診では、肺底部の捻髪音が聞こえ、時には気管支呼吸が聞こえます。持続性の喀血と肺出血はどちらも出血後鉄欠乏性貧血の発症につながります。軽度の喀血でも血液中のヘモグロビン量が急速に減少すると、肺出血の診断が可能です。X線検査では、両肺の肺底部と中心部に局所的またはびまん性の浸潤が認められ、通常は対称的に位置しています。浸潤は通常48時間以内に消失しますが、肺損傷はしばしば肺水腫や二次感染の発生によって複雑化し、X線画像に反映されます。急性発作が治まった後、間質性肺線維症は通常は発症しません。

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腎臓の損傷

グッドパスチャー症候群における腎障害は単独で現れる場合もありますが、多くの場合、肺出血を伴います。後者の場合、肺での発症から数週間後に糸球体腎炎の症状が現れます。糸球体腎炎は、2～3g/日を超えない中等度のタンパク尿を伴う顕微鏡的血尿、または急性腎炎症候群のいずれかの形で現れます。グッドパスチャー症候群では、ネフローゼ症候群や高血圧症が発症することは稀です。ほとんどの場合、糸球体腎炎の最初の症状が現れてから数週間以内に、疾患は急速に進行し、乏尿性腎不全を発症します。グッドパスチャー症候群における乏尿は、予後不良の兆候です。このような患者における腎不全の進行は、低酸素症、貧血、過水分症を伴う肺出血、および二次感染の追加によっても引き起こされます。

診断 グッドパスチャー症候群

グッドパスチャー症候群の臨床診断

グッドパスチャー症候群の最も特徴的な臨床検査症状は、鉄欠乏性貧血と喀痰中のシデロファージの存在です。また、臨床検査では白血球増多と赤沈値の上昇も認められます。

グッドパスチャー症候群の診断徴候は、酵素免疫測定法を用いて血液中の糸球体毛細血管基底膜に対する抗体が検出されることです。

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差動診断

グッドパスチャー症候群は、主に臨床的に疑われます。全身性疾患の兆候がない若年者において、肺と腎臓の併発が認められる場合、この診断の可能性が非常に高くなります。腎臓の病変が肺の病変に先行する場合、「グッドパスチャー症候群」の診断を確定することは困難となる可能性があります。しかし、肺出血の症状がない場合でも、全身性疾患の兆候を伴わずに急速進行性糸球体腎炎を呈する場合は、グッドパスチャー症候群の可能性が最も高くなります。この診断は、血中の糸球体毛細血管基底膜に対する抗体とIgGの線状蛍光によって確定され、腎生検では糸球体基底膜上の補体C3成分と併せて認められることがよくあります。

グッドパスチャー症候群の鑑別診断は、主に全身性血管炎を鑑別診断の対象としますが、その臨床像において肺腎症候群が中心的な位置を占めています。特に、急速に進行する糸球体腎炎を伴った重度の肺出血は、グッドパスチャー症候群と顕微鏡的多発血管炎の臨床像をより密接に結びつけます。このような状況における鑑別診断の難しさは、ANCA関連血管炎患者の約10%（そのほとんどがβ-ANCA（ミエロペルオキシダーゼに対する抗体）を保有）が、血清中に糸球体毛細血管基底膜に対する循環抗体も保有しているという事実によってさらに困難になります。このような患者では、糸球体毛細血管基底膜に対する抗体の存在に関連する疾患というよりも、血管炎に似た経過をたどり、治療に対する反応は良好です。

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処理 グッドパスチャー症候群

グッドパスチャー症候群の治療には、血漿交換療法と組み合わせてグルココルチコイドと細胞増殖抑制薬を使用する必要があります。

• 血中クレアチニン濃度が600μmol/l未満の場合は、プレドニゾロンを1mg/kg/日、シクロホスファミドを2～3mg/kg/日経口投与します。安定した臨床効果が得られたら、プレドニゾロンの投与量を12週間かけて徐々に減量し、シクロホスファミドは10週間の治療後に完全に中止します。免疫抑制薬による治療は、毎日実施する強力な血漿交換療法と併用されます。肺出血のリスクがある場合は、除去した血漿の一部を新鮮凍結血漿と交換します。10～14回の血漿交換セッション後には、安定した効果が得られます。グッドパスチャー症候群に対するこの治療レジメンにより、患者の約80%で腎機能が改善し、血漿交換開始後数日以内に高窒素血症が減少し始めます。
• 血中クレアチニン値が600μmol/lを超える場合、積極的な治療は効果がなく、腎機能の改善は、最近発症し、病状が急速に進行し（1～2週間以内）、腎生検で可逆的な変化が認められる少数の患者にのみ可能です。このような状況では、主治療は血液透析と組み合わせて行われます。

グッドパスチャー症候群が悪化した場合は、病気の発症時と同じ治療計画が使用されます。

グッドパスチャー症候群患者における腎移植に関するデータは限られています。移植後、糸球体基底膜に対する抗体の産生が増加する可能性があることを考慮すると、グッドパスチャー症候群患者においては、循環血中から抗体が消失してから6ヶ月以上経過してから移植を行うことが推奨されます。腎移植を受けたすべての患者は、血尿およびクレアチニン濃度のモニタリングに加え、動態における糸球体基底膜に対する抗体の力価の測定を含む、綿密なモニタリングを受ける必要があります。移植後の糸球体基底膜に対する抗体に関連する腎炎の再発は、症例の1～12%で観察されます。

予測

グッドパスチャー症候群が早期に診断されず治療が遅れると、患者の予後は不良となります。このような場合、患者は劇症肺出血または急速な尿毒症の進行により死亡します。

グッドパスチャー症候群の早期治療は、血液中の糸球体毛細血管基底膜に対する抗体の除去と産生抑制（グルココルチコイドおよび細胞増殖抑制薬との併用による血漿交換療法）を目的とします。これにより、急性期の症状緩和につながる可能性があります。しかし、診断時の血中クレアチニン濃度が600μmol/lを超える場合、たとえ肺出血がない場合でも、腎予後不良因子となります。このような患者は、積極的な免疫抑制療法にもかかわらず、通常は不可逆的な慢性腎不全を発症します。

グッドパスチャー症候群では、腎肺症候群の早期再発が起こる可能性があり、これは、グルココルチコイドおよび免疫抑制薬によって主要な臨床症状が既に抑制されているにもかかわらず、血中糸球体毛細血管基底膜に対する抗体価がまだ正常化していない場合に発生します。このような患者では、血漿交換療法の中止、あるいはより一般的には併発感染症の併発により、糸球体毛細血管基底膜に対する抗体価が再び上昇し、臨床症状が発現する可能性があります。初回エピソードに対する適切な治療後にグッドパスチャー症候群が増悪した症例が報告されていますが、これは極めてまれであり、発症から何年も経ってから、自然発生的に、または感染症後に発症します。このような症例では「グッドパスチャー症候群」の診断が困難なものではないため、治療は早期に開始され、初回エピソード時よりも良好な結果が得られます。

現在、積極的な免疫抑制療法が使用されているにもかかわらず、グッドパスチャー症候群の急性期の死亡率は 10 ～ 40% の範囲です。

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