血中ナトリウム利尿ペプチド

ナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウムと水の量の調節において重要な役割を果たします。最初に発見されたのは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）、または心房性ナトリウム利尿ペプチドA型です。心房性ナトリウム利尿ペプチドは、28個のアミノ酸残基からなるペプチドで、右心房と左心房（心室でははるかに少ない量）の心筋細胞でプロホルモン（126個のアミノ酸残基）として合成・貯蔵され、不活性二量体として分泌されます。この二量体は血漿中で活性単量体に変換されます。心房性ナトリウム利尿ペプチドの分泌を調節する主な因子は、循環血液量の増加と中心静脈圧の上昇です。その他の調節因子の中でも、高血圧、血漿浸透圧の上昇、心拍数の増加、血中カテコラミン濃度の上昇に注意する必要があります。グルココルチコステロイドは、心房性ナトリウム利尿ペプチド遺伝子に影響を及ぼすことで、心房性ナトリウム利尿ペプチドの合成も増加させます。心房性ナトリウム利尿ペプチドの主な標的は腎臓ですが、末梢動脈にも作用します。腎臓では、心房性ナトリウム利尿ペプチドが糸球内圧、すなわち濾過圧を上昇させます。心房性ナトリウム利尿ペプチド自体は、糸球内圧が変化しなくても濾過を促進することができます。これにより、一次尿量の増加とともにナトリウム排泄（ナトリウム利尿）が増加します。ナトリウム排泄量の増加は、心房性ナトリウム利尿ペプチドが傍糸球体装置によるレニン分泌を抑制することによっても引き起こされます。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の阻害は、ナトリウム排泄量の増加と末梢血管拡張を促進します。さらに、心房性ナトリウム利尿ペプチドがネフロンの近位尿細管に直接作用し、アルドステロンの生合成と分泌を間接的に阻害することで、ナトリウム排泄が促進されます。さらに、心房性ナトリウム利尿ペプチドは下垂体後葉からの心房性ナトリウム利尿ペプチドの分泌を阻害します。これらのメカニズムはすべて、体内の増加したナトリウムと水分を正常化し、血圧を下げる働きをします。心房性ナトリウム利尿ペプチドを活性化する因子は、アンジオテンシンIIの生成を刺激する因子とは逆の働きをします。

標的細胞の細胞膜には、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）の受容体が存在する。その結合部位は細胞外空間に位置する。ANP受容体の細胞内部位は、不活性型で高度にリン酸化されている。心房性ナトリウム利尿ペプチドが受容体の細胞外部位に結合すると、グアニル酸シクラーゼが活性化され、cGMPの形成が触媒される。副腎糸球体細胞では、cGMPがアルドステロンの合成と血中への分泌を阻害する。腎臓および血管の標的細胞では、cGMPの活性化が細胞内タンパク質のリン酸化を促し、これらの組織における心房性ナトリウム利尿ペプチドの生物学的作用を媒介する。

血漿中において、心房性ナトリウム利尿ペプチドは、プロホルモンとして複数の形態で存在します。既存の診断システムは、99～126アミノ酸残基からなるプロANP（α-ANP）のC末端ペプチド、またはN末端ペプチドを含む2つの形態（31～67アミノ酸残基からなるプロANPと78～98アミノ酸残基からなるプロANP）の濃度を測定する能力に基づいています。血漿中濃度の基準値は、α-ANPの場合：8.5±1.1 pmol/l（半減期3分）、31～67アミノ酸残基からなるN-プロANPの場合：143.0±16.0 pmol/l（半減期1～2時間）、78～98アミノ酸残基からなるN-プロANPの場合：587±83 pmol/lです。 N末端ペプチドを有するプロANPは血中においてより安定していると考えられるため、臨床目的での研究に適しています。高濃度のANPは、腎臓におけるナトリウム貯留を減少させる役割を果たす可能性があります。心房性ナトリウム利尿ペプチドは、交感神経系と副交感神経系、尿細管、そして血管壁に作用します。

現在、ナトリウムと水の恒常性の維持に関与する、構造的に類似しているが遺伝的に異なるナトリウム利尿ペプチドファミリーのホルモンが数多く報告されている。心房性ナトリウム利尿ペプチドA型に加え、脳性ナトリウム利尿ペプチドB型（最初にウシの脳から得られた）およびナトリウム利尿ペプチドC型（22個のアミノ酸からなる）が臨床的に重要である。脳性ナトリウム利尿ペプチドB型はプロホルモン（プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド）として右心室の心筋で合成され、C型は脳組織および血管内皮で合成される。これらのペプチドはそれぞれ、別の遺伝子の発現産物である。脳性ナトリウム利尿ペプチドB型の分泌調節および作用機序は、心房性ナトリウム利尿ペプチドに類似している。心房性ナトリウム利尿ペプチドおよびB型ナトリウム利尿ペプチドは多くの組織で広範囲に作用するが、C型は局所的影響のみを有するようである。

近年、心房性ナトリウム利尿ペプチドと脳性ナトリウム利尿ペプチドB型は、心筋の収縮能力の機能状態を評価するための潜在的なマーカー（心不全の重症度のマーカー）であり、心臓病の結果の最も重要な予後指標であると考えられています。

血漿心房性ナトリウム利尿ペプチド値は、うっ血性心不全、浮腫、急性腎不全、慢性腎不全、および腹水を伴う肝硬変の患者で上昇します。心筋梗塞の亜急性期の患者では、血漿心房性ナトリウム利尿ペプチド値は心不全の診断における最良のマーカーであり、病態の進展および死亡の予後予測値を有します。血漿心房性ナトリウム利尿ペプチド値の上昇は、ほとんどの場合、心不全の重症度と相関します。B型ナトリウム利尿ペプチドは、駆出率に依存しない、あらゆる病因による心不全の診断において高い感度と特異性を示すことが実証されています。

心不全の診断において最も有望な方法は、B型脳性ナトリウム利尿ペプチドおよびN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドの血中濃度を調べることです。これは、B型ナトリウム利尿ペプチドは心室から分泌され、心筋への負荷を直接反映するのに対し、心房性ナトリウム利尿ペプチドは心房で合成されるため、「間接的な」マーカーとなるためです。心房細動では、心房性ナトリウム利尿ペプチドの含有量は時間の経過とともに減少し、心房の分泌活動の低下を反映します。さらに、心房性ナトリウム利尿ペプチドはB型脳性ナトリウム利尿ペプチドに比べて血漿中での安定性が低いです。

心不全患者の血漿中のナトリウム利尿ペプチドB型濃度は運動耐容能と相関しており、患者の生存を決定する上で非常に重要です。この点に関して、多くの研究者がナトリウム利尿ペプチドB型濃度の測定を拡張期心筋不全の「ゴールドスタンダード」として用いることを提案しています。欧州心臓病学会（ESC）の慢性心不全の診断と治療に関する勧告（2001年）では、血清中のナトリウム利尿ペプチド濃度を疾患診断の基準として用いることが推奨されています。

心房性ナトリウム利尿ペプチド濃度が18.1 pmol/L（62.6 pg/mL）未満、またはB型ナトリウム利尿ペプチド濃度が22.2 pmol/L（76.8 pg/mL）未満であれば、98%の症例で心不全の可能性を除外できます。N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドについては、80 pmol/Lを超える値が心不全の診断のカットオフ値として用いられます。

血液中のナトリウム利尿ペプチドの濃度の動態は、投与されている治療法の評価（ACE 阻害剤の投与量は、脳性ナトリウム利尿ペプチド B 型のレベルに基づいて調整できます）や心不全患者の病気の経過のモニタリングに優れた指標となります。

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