小児の神経芽細胞腫：原因、診断、治療

小児腫瘍学では、最も一般的な頭蓋外新生物の1つは小児の神経芽細胞腫であり、これは神経堤神経芽細胞、つまり交感神経系の胚（未成熟）神経細胞からの悪性胚性腫瘍を指します。 

疫学

International Neuroblastoma Risk Group（INRG）の統計によると、神経芽細胞腫は世界中の子供たちのすべての癌の約8％を占め、白血病と脳腫瘍に次いで有病率で3番目にランクされています。

他の人によると、神経芽細胞腫は乳児のすべての癌の約28％を占めています。症例の3分の1以上で、神経芽細胞腫は1歳未満の子供で診断されます。診断時の年齢の中央値は19〜22ヶ月です。診断された症例の90％以上は、2〜5歳の子供（男児が優勢）で発生します。発生率のピークは2〜3歳で発生し、5歳以上の子供の症例は10％未満です。 

原因 神経芽細胞腫

神経芽細胞腫の原因を研究し、研究者らは、小児のこの腫瘍は、胚発生中または出生後早期の発達中の散発的な遺伝子変異が原因で発生すると結論付けました。しかし、催奇形性の環境要因の影響が確認されていないため、これらの遺伝子変化の原因は不明です。 

このような腫瘍は、縦隔、首、腹部、副腎、腎臓、脊椎、骨盤など、どこにでも発生する可能性があります。

まれに、乳児の神経芽細胞腫は遺伝性の突然変異が原因である可能性があります。特に、2番染色体上のCD246膜タンパク質遺伝子の変異、ALKチロシンキナーゼ酵素は、細胞間コミュニケーションを提供し、神経系の機能に重要な役割を果たします。神経細胞の成熟に関与するPHOX2Bタンパク質遺伝子（第4染色体上）にあります。 

 神経芽細胞腫は、小児の 神経線維腫症1型、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、 および高インスリン血症性低血糖症（膵島細胞症） にも関連している可能性があります 。

危険因子

今日まで、遺伝は、子供の神経芽細胞腫の発症の危険因子として認識されています-家族歴におけるこの腫瘍の存在、および胎児の発達中の遺伝子突然変異に関連する先天性異常。これは、異なる臓器にいくつかの新生物が発生した場合に特に当てはまります。

この腫瘍のリスクを高める外因性の要因はどれも研究者によって特定されていません。

病因

神経芽細胞腫の発生メカニズムは、神経堤細胞（ヒト胚の外胚葉から神経管の端に沿って形成される両側性細胞株）の分化と成熟の障害によるものです。これらの細胞は移動（移動）し、多くの細胞タイプに分化します：感覚および自律ニューロン、神経内分泌および副腎髄質細胞、頭蓋顔面軟骨および骨細胞、および色素細胞。 

神経芽細胞腫では、移動した神経芽細胞は成熟しませんが、成長と分裂を続け、腫瘍を形成します。そして、その形成の病因は、以下の遺伝子変異に関連しています。

• 11番染色体上の染色体配列の一部の重複またはLMO1遺伝子のセグメントの重複を伴い、胚の神経堤の細胞内のRBTN1タンパク質をコードします。
• 染色体1q21.1のNBPF10遺伝子のコピー数が変化し、ヒト神経幹細胞の増殖を制御するDUF1220タンパク質をコードしています。これらの障害は、この染色体の重複、またはその欠失、つまりDNAの一部の欠如につながります。
• 腫瘍抑制遺伝子ATRX（染色体Xq21.1上）の変化を伴う;
• 他の遺伝子の活性を調節し、前駆細胞の増殖を制御する転写因子（DNA結合タンパク質）の1つをコードする2番染色体上のN-Myc転写因子遺伝子の追加のコピー（増幅）の存在胎児の組織および器官の形成のためのタンパク質の形成。この遺伝子の増幅はそれを癌遺伝子に変え、細胞周期の違反、細胞増殖の増加、腫瘍形成を引き起こします。

症状 神経芽細胞腫

神経芽細胞腫の最初の兆候は非特異的であり、食欲不振（および体重減少）、摂食中の倦怠感、発熱、および関節痛によって現れる可能性があります。

臨床症状は、原発腫瘍の位置と転移の存在（症例の60〜73％で発生）によって異なります。

非常に多くの場合、原発性神経芽細胞腫は副腎髄質に限局しており、副腎髄質は神経細胞と同様の起源を持っています。1歳のときに、子供の副腎の神経芽細胞腫は、症例の35〜40％で診断されます。その症状は、腹痛、発熱、体重減少、骨痛、貧血、または付随するペッパー症候群です：重度の肝腫大および呼吸困難症候群を伴うびまん性肝障害。

小児の腹膜後神経芽細胞腫または腹膜後神経芽細胞腫は、成長するにつれて膀胱または腸に圧力をかけ始め、排尿または排便、脚の腫れ（男児では陰嚢が腫れる）の問題を引き起こす可能性があります。

小児の縦隔神経芽細胞腫（縦隔神経芽細胞腫）はしばしば上大静脈を圧迫し、これが顔、首、腕、胸部上部の腫れを引き起こす可能性があります（皮膚は青みがかった赤色になり、皮下結節を伴います）。咳や喘鳴、呼吸の問題（息切れの形で）または嚥下（嚥下障害）があります。首、鎖骨の上、脇の下のリンパ節が増加しています。

腫瘍細胞 が骨髄に広がる と、貧血、血小板減少症、白血球減少症を引き起こし、出血する傾向があります。

また、眼窩周囲領域に転移すると、目の周りにくまやあざが現れます。このような腫瘍はまた、頭痛やめまい、眼球突出（眼球突出）、神経終末の圧迫、まぶたの垂れ下がり（眼瞼下垂）、瞳孔の縮小（縮瞳）を引き起こす可能性があります。

小児の腹部神経芽細胞腫または腹部神経芽細胞腫は、腹部に触知可能なアザラシの形成、腹部膨満、食欲不振、便秘、および高血圧を引き起こします。脊髄または神経根を圧迫する腫瘍は、手足のしびれや脱力、立ったり、這ったり、歩いたりすることができなくなる可能性があります。骨が冒されている場合、骨の痛みが発生する可能性があります。

腹腔内にリンパ節の損傷を伴うステージ3〜4の腫瘍があると、腫瘍細胞が腎臓実質に入る可能性があり、その後、腎臓の広範な神経芽細胞腫が小児に発生し、その機能の侵害につながります。 

ステージ

• ステージ1の神経芽細胞腫は、体の1つの領域に限局して孤立している原発腫瘍です。両側のリンパ節は影響を受けません。
• 神経芽細胞腫ステージ2。ステージ2Aでは、原発腫瘍は1つの領域に限定されますが、大きくなります。両側リンパ節は影響を受けませんでした。ステージ2Bでは、腫瘍が位置する体の側面のリンパ節が転移陽性です。
• 神経芽細胞腫ステージ3：原発腫瘍が脊髄または体の正中線の領域を横切り、リンパ節に片側または両側の転移が見られます。
• ステージ4神経芽細胞腫：腫瘍は遠隔リンパ節、骨髄、骨、肝臓、または他の臓器に拡がっています。また、ステージ4Sは、皮膚、肝臓、または骨髄への播種を伴う、限局性の原発腫瘍を有する1歳未満の子供で決定されます。

国際神経芽細胞腫リスク病期分類システム（INRGSS） 

INRGSSは画像診断で定義された危険因子（IDRF）を使用します。これは画像検査で見られる要因であり、腫瘍の除去がより困難になる可能性があります。 

INRGSSは神経芽細胞腫を4つの段階に分けます。

• L1：腫瘍はそれが始まったところから広がっておらず、重要な構造に成長していません。首、胸、腹部など、体の一部に限定されます。
• L2：腫瘍は発生した場所から遠くまで広がっていない（転移していない）（たとえば、腹部の左側から胸の左側に成長している可能性がある）が、少なくとも1つのIDRFがあります。
• M：腫瘍は体の離れた部分に転移しています（MS期の腫瘍を除く）。
• MS：がんが皮膚、肝臓、および/または骨髄にのみ拡がっている、生後18か月未満の小児の転移性疾患。 

合併症とその結果

神経芽細胞腫は、次のような合併症と結果を特徴としています。

• リンパ節、骨髄、肝臓、皮膚、骨に転移（転移）します。
• 脊髄圧迫（痛みを引き起こし、麻痺を引き起こす可能性があります）;
• 腫瘍随伴症候群の発症（ 腫瘍によって分泌される特定の化学物質の作用、およびその細胞によって発現されるGD2ジシアロガングリオシド抗原による）。これは、急速な不随意の眼球運動、協調障害、筋肉のけいれん、下痢によって現れます。
• 一次治療の完了後に再発します（臨床診療が示すように、高リスクの神経芽細胞腫は症例の50％で再発します）。

診断 神経芽細胞腫

小児の神経芽細胞腫が疑われる場合の診断には、身体検査、臨床検査、および画像検査が必要です。

カテコールアミン（ノルエピネフリンとドーパミン）とホモバニック酸またはバニリルマンデル酸（これらのホルモンの代謝中に形成される）について、血液と尿の検査が行われます。神経特異的エノラーゼの血液検査、血清の酵素免疫測定法（ELISA）、および骨髄検査（吸引穿刺によってサンプリングされます）。突然変異を決定するためにDNA検査が行われ、腫瘍組織の細胞形態学的研究のために生検が行われます。

生検サンプルが採取された後、それらは病理学者（癌細胞を検出するために特別に訓練された医師）によって顕微鏡下で検査される実験室に送られます。腫瘍が神経芽細胞腫であるかどうかを示すために、サンプルに対して特別なラボテストも行われることがよくあります。

神経芽細胞腫の場合、臨床検査は腫瘍の成長または拡大の速さ、およびどの治療法が最も効果的かを判断するのにも役立ちます。 

機器診断は、超音波、X線、MRIまたはCT、18F-フルオロデオキシグルコースまたはMIBGスキャンの導入によるPET、メタヨードベンジルグアニジンによるシンチグラフィーを使用して新生物を視覚化します。 [1]、 [2]

差動診断

鑑別診断には、良性神経節神経腫、神経節神経芽細胞腫が含まれます。横紋筋肉腫、腎芽腫。

処理 神経芽細胞腫

神経芽細胞腫では、治療は患者のリスクグループ（腫瘍プロセスの段階）、新生物の位置、腫瘍細胞のゲノム特性、および子供の年齢によって異なります。また、モニタリング、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、 造血幹細胞移植などが含まれます。

小児の神経芽細胞腫に対するネオアジュバントまたはアジュバント（術前または術後）化学療法は、他 の癌の化学療法と同様に、コースで実施されます。薬剤は数日間続けて投与され、その後、体を回復するために休憩します。サイクルは通常、3〜4週間ごとに繰り返されます。

次の薬が使用されます（およびそれらの組み合わせ）：シクロホスファミド、シスプラチンまたはカルボプラチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ビンクリスチン、エトポシド。

化学療法薬の一般的な副作用 に は、脱毛、食欲不振、疲労の増加、吐き気と嘔吐、口内潰瘍、下痢、または便秘が含まれます。化学療法は骨髄に悪影響を及ぼし、血球数の減少を引き起こす可能性があります。 

標的免疫療法（GD2腫瘍抗原を目的とする）では、モノクローナル抗体（抗GD2 MAb）、ジヌツキシマブ（ユニタキシン）、およびナキシタマブのグループの薬剤が使用されます。それらは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSFサイトカイン）およびインターロイキン-2と組み合わせて、持続注入によって静脈内投与されます。

これらの薬の副作用は、痛み（しばしば非常に重度）、血圧の低下、動悸、息切れ（気道の腫れの可能性あり）、発熱、吐き気、嘔吐、下痢、細胞やミネラルの変化の形で現れます血液の組成。

大量化学療法および幹細胞移植後の癌再発のリスクを減らすために、高リスク神経芽細胞腫の子供は全身性レチノード、13-cis-レチノイン酸（イソトレチノイン）で治療されます。 [3]

神経芽細胞腫の外科的治療-腫瘍の除去、例えば、副腎摘出術または副腎神経芽細胞腫の腹腔鏡下切除; リンパ 管切除術（影響を受けたリンパ節の除去）など。 [4]

高リスクの神経芽細胞腫には、放射線療法が行われる場合があります 。 [5]

防止

子供の神経芽細胞腫の原因を考えると、それを防ぐ唯一の方法は、妊娠を計画する際の遺伝カウンセリングかもしれません。しかし、この腫瘍は、1〜2％の症例でのみ遺伝性突然変異と関連していることに留意する必要があります。

予測

乳児期の神経芽細胞腫には、自然退縮する能力があります。

予後マーカー 

• N-MYC遺伝子の発現が増加し、N-Myc癌遺伝子が増幅される、すべての年齢層およびすべての病期（4S期を除く）の小児における高リスク腫瘍および神経芽細胞腫は、平均余命に影響を与える予後不良です。 。
• 1番染色体または11番染色体の特定の部分（1pまたは11q欠失として知られている）を欠く腫瘍細胞の存在は、予後があまり良くありません。17番染色体の余分な部分（17qの増加）があることも、予後の悪化と関連しています。
• DNAが多い神経芽細胞腫細胞は、特に2歳未満の子供で予後が良好です。
• より多くのニューロトロフィン受容体、特に神経成長因子受容体TrkAを有する神経芽細胞腫は、より良好な予後を示します。 

リスクのある小児がんグループ（COG）による生存 

• 低リスクグループ：低リスクグループの子供は、5年生存率が95％を超えています。
• 中リスクグループ：中リスクグループの子供は、5年生存率が90％から95％です。
• 高リスクグループ：高リスクの子供は、5年生存率が約50％です。

小児のがんによる死亡の約15％は神経芽細胞腫に関連しています。このリスクの高い悪性腫瘍では、長期生存の可能性は40％を超えません。全体的な5年生存率は67〜74％で、1〜4歳の年齢層では43％、生後1年以内に診断された神経芽細胞腫では80％以上です。