後腹膜の神経芽腫。

神経芽腫は、交感神経系 NS の胚神経細胞から発生する未分化癌病巣です。後腹膜の神経芽腫は、小児科診療において最も頻度の高い頭蓋外がんと考えられており、小児腫瘍病理人口全体の 14% で発生します。この問題は先天性であり、多くの場合、さまざまな発達異常を伴います。この病気は通常2歳から5歳までの期間に検出されますが、思春期までの期間に検出されることはそれほど多くありません。治療は主に外科的治療が行われます。 [1]

疫学

後腹膜神経芽腫は小児専用のがんです。 13～14歳以上の患者で腫瘍が診断された症例は数例しか知られていない。この病理は、すべての小児がんの約 14% で発生します。

神経芽腫は、15 歳未満の小児 100 万人中 8 人に発生することが知られています。同時に、患者の 2 人に 1 人は 2 歳未満の小児です。残念ながら、この病気の症状が現れた時点で、患者の 70% はすでに転移しています。神経芽腫と診断された患者の 90% 以上が 6 歳未満の小児です。

腫瘍プロセスの最も一般的な局在化:

• 症例の約70％ - 後腹膜腔、副腎の大脳層および交感神経神経節の病変を伴う。
• 後縦隔の約20％。
• それほど頻繁ではありません - 頭と首、仙骨前部。

転移は主に局所または遠隔リンパ節、骨髄、骨と肝臓、皮膚に起こりますが、中枢神経系や呼吸器に起こることは非常にまれです。

原因 後腹膜神経芽腫。

後腹膜神経芽腫形成の主な原因は、これまでに多くの疑問を引き起こしています。腫瘍は交感神経系NSの未熟細胞の悪性変性を背景に発生することが知られています。医師らは、胚神経細胞の正常な発達の失敗は、赤ちゃんがこの世に生まれる前から起こると考えています。病理学は、染色体変化や遺伝子変異の瞬間から発展を始める可能性があります。

科学者たちは、腫瘍細胞にさまざまな遺伝子異常を発見しました。これらの異常は多様であり、すべての病気の赤ちゃんに見られる遺伝子物質の特定の変化を分離することは不可能であることを示しています。おそらく、神経芽腫の形成は、一連の遺伝子およびエピジェネティックな変換の結果として発生します。また、ほとんどの患者において、腫瘍は遺伝性の病状とは何の関係もないことも考慮に入れる必要があります。

場合によっては、この病気が数世代にわたって影響を及ぼし、神経芽腫または同様の種類の悪性新生物として現れます。統計によると、そのようなケースはわずか1〜2％です。一部の患者では、腫瘍の素因となる症候群が原因で腫瘍が形成されます。特に、ヒルシュプルング病、ウンディーネ症候群（先天性中枢低換気症候群）についてお話します。

しかし、ほとんどの乳児では、がんの発症は依然として自然発生的な突然変異や、体細胞の遺伝物質に影響を与える他のゲノム疾患と関連しています。妊娠中の喫煙、特定の薬の服用、その他の外部影響との関係はすべてのケースで観察されているわけではないため、この問題はまだ研究段階にあります。

危険因子

この病気のリスクはほぼすべての子供で同等です。後腹膜神経芽腫はまだ活発な研究中であるため、科学者はこれについて正確な情報を提供していません。おそらく、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、マラリアなどの特定の慢性感染症が危険因子である可能性があります。これらの要因は、低所得国および中所得国で特に蔓延しています。

それにもかかわらず、ほとんどの場合、神経芽腫は明らかな原因なしに自然に発生します。一部の患者では、遺伝子異常との関連があります。

条件付きで「親」と呼ばれる、要因のグループ全体が一度に悪影響を与えるという理論があります。このグループには次のものが含まれます。

• 妊娠中の母親の電離放射線被曝。
• 妊婦による農薬を含む食品の摂取。
• 喫煙（水ギセルを含む）。
• 薬物中毒、妊娠中のアルコール飲料や利尿剤の過剰使用。

他の危険因子も後腹膜神経芽腫の発症の可能性に寄与します。

• 早産、赤ちゃんの早産。
• 生殖補助技術の使用。

上記の要因の最後の要因は、現時点では科学的確認がなく、「理論上の仮定」のカテゴリーに属します。

病因

後腹膜神経芽腫の発症機序はよくわかっていません。この新生物は、乳児が生まれるまでに成熟する時間がなかった胚神経細胞に由来するという情報があります。初期の乳児におけるこのような未熟な細胞の存在は、必ずしも神経芽腫の発生の要因であるとは限りません。新生児から生後 3 か月までの乳児にこれらの構造が存在することは許容されます。この期間を過ぎると、神経芽細胞は「成熟」し、正常に機能し続けますが、病状が発生すると分裂を続け、神経芽腫の形成に寄与します。

この病気の主な出発点は細胞の突然変異であり、特定の誘発因子の影響下で出現しますが、その正確な特徴はまだわかっていません。科学者らは、腫瘍形成、成長欠陥、先天性免疫不全のリスクの間には相関関係があると述べています。症例の約 1.5% では、後腹膜神経芽腫は遺伝性であり、常染色体優性様式で伝染します。遺伝性病状は、主に早期の発症（ピークは生後6〜8か月の期間に見られます）と複数の悪性要素の一度の形成によって特徴付けられます。

後腹膜神経芽腫の特徴的な遺伝子異常について言えば、最初の染色体の短腕の一部が失われることです。患者の 3 人ごとに、悪性構造における DNA コピー数の増加と N-myc-oncogene の発現が認められます。この状況では、病巣の急速な拡大と進行中の化学療法に対する耐性に関連して、疾患の予後は特に好ましくないと考えられています。

顕微鏡検査により、黒く染まった核を持つ球形の小さな構造が明らかになります。腫瘍組織には石灰化と出血領域が豊富にあります。 [2]

症状 後腹膜神経芽腫。

後腹膜神経芽腫のほとんどの乳児は、長期間にわたって完全に無症状です。腫瘍は、予防的健康診断中、または他の適応症のために注文されたX線または超音波検査中に偶然に検出されます。ほとんどの場合、症状は腫瘍の急速な増殖または転移の段階でのみ明らかになります。

この疾患の臨床像は多様であり、腫瘍巣のサイズと転移の有無によって異なります。場合によっては、新生物が触診されることもあります。多くの子供は、腹部の強い膨満感、または腹部の独特の膨らみに視覚的に気づきます。腹部の痛みや重さ、頻繁な便秘とそれに続く下痢などの非特異的な兆候が見られる場合があります。泌尿器官が圧迫されると、尿閉が発生する可能性があり、病巣が脊椎に近づくと、脊柱管内への発芽が発生する可能性があります。その結果、赤ちゃんには痛み、麻痺、部分麻痺などの神経症状が現れます。

赤ちゃんの急速な腫瘍の成長を背景にしたホルモンの不均衡の結果として、やや頻度は低くなりますが、血圧が上昇し、多くの場合下痢に悩まされます。

骨系（手足の長い管状の骨、頭蓋骨、目の骨）への転移の広がりは骨の痛みを伴います。年長の子供は歩くときに足を引きずるようになり、幼い子供は立ったり歩いたりすることを拒否します。骨髄への重度の損傷は、貧血、血小板減少症、白血球減少症の発症によって明らかになります。子供の免疫力は著しく低下しており、頻繁に出血が起こります。

小児の後腹膜の神経芽腫

後腹膜ゾーンには、いくつかの臓器と発達した血管網もあります。特に、副腎と腎臓、尿管と膵臓、結腸と十二指腸、大静脈と大動脈の腹部、血管とリンパ管が含まれます。神経芽腫が発症すると、特にこの腫瘍は主に乳児や幼児に発生するため、個人に対するリスクは最大になります。

ほとんどの場合、新生物は 2 歳になる前に乳児で検出されますが、場合によっては胎児超音波検査中に問題が検出されることもあります。

多くの場合、後腹膜神経芽腫の発症は副腎から始まります。腫瘍の進行は急速に進行し、転移が広がりますが、乳児の場合はすぐに同様に急速に退縮することがよくあります。場合によっては、神経芽腫細胞の自発的な「成熟」が観察され、神経芽腫細胞の神経節神経腫への変化につながります。

小児病理学の最初の憂慮すべき兆候は、痛みや腹部不快感を引き起こす腹部の顕著な肥大です。触診は新生物を触診することが可能です - 密集しているため、除去するのは困難です。

病理学的プロセスが広がると、呼吸困難や咳が発生し、嚥下が困難になり、胸部が変形します。脳脊柱管が影響を受けると、下肢の感覚異常、全身の衰弱、部分的な麻痺、腸および泌尿器系の機能障害が発生します。血管網の圧迫を背景に、浮腫が現れます。腫瘍が肝臓に広がると臓器が拡大し、皮膚が冒されると斑点状の赤みがかった青色の病巣が現れます。

1 歳未満の病気の子供は、良好な結果が得られる可能性がはるかに高くなります。小児が後腹膜腫瘍を発症した場合、予後は著しく悪化します。

親が注意すべき兆候:

• 赤ちゃんの疲労の増加、不当な衰弱、青白い肌、目の近くのクマの出現。
• 感染症の兆候のない安定した発熱、発汗の増加。
• リンパ節の増加（腹腔内、鼠径部）。
• 安定した腹部膨満感。
• 便秘と下痢の繰り返し、疝痛のような腹痛。
• 食欲不振、時々吐き気、低体重。
• 骨の痛み。

これらの症状は、赤ちゃんの後腹膜神経芽腫の存在を必ずしも示すわけではありません。多くの場合、そのような症状は、比較的危険性の低い他の病気の結果として起こります。ただし、上記の兆候が検出された場合は、医師に相談して病気の正確な原因を突き止める方が良いでしょう。これにより、タイムリーな治療が可能になり、病状の転帰が改善されます。

ステージ

地形的なステージングは​​ INSS 基準と一致しています。

1. 神経芽腫は局在化しており、最も拡大した領域では最大 50 mm です。リンパ系は影響を受けません。転移はありません。
2. 単一の神経芽腫、最も拡張した領域で少なくとも 50 mm、100 mm 以下。リンパ系は影響を受けません。遠隔転移はありません。
3. 孤立性神経芽腫、50 mm または 100 mm 以上の腫瘍。所属リンパ節には転移がある可能性があります。遠隔転移はありません。
4. サブカテゴリ A、B、S があります。

• ステージ IV-A は、腫瘍、つまりサイズ 50 mm 未満または 100 mm を超える単一の後腹膜神経芽腫の存在を特徴とし、所属リンパ節への転移の有無および遠隔転移がない（リンパ病変は確認できない）。 。
• ステージ IV-B は、局所リンパ節への転移の有無および遠隔転移の有無を伴う、同時増殖の複数の同時腫瘍の存在を示します (判定できませんでした)。
• ステージ IV-S は早期の乳児に特徴的であり、腫瘍が十分に大きなサイズに達して転移した後を含む、神経芽腫の自然な自己治癒、その退縮を示唆しています。

合併症とその結果

後腹膜の神経芽腫は常に異なる進行をします。その経過の変化は多くの要因に依存しますが、新生物の発見が時期尚早で遅れた場合には特に不利な結果が観察されます。残念ながら、この病気がすでに近くの構造やリンパ系、さらには離れた臓器にまで広がっているときに発見されることがよくあります。しかし、良好な生物臨床経過を示す既知の変異体も存在します。たとえば、乳児では、神経芽腫は良性形成 (分化) への自然成熟と自然消失を起こす傾向があります。

1 歳半を超える小児では、神経芽腫は急速に進行し、血液系やリンパ系を介して妨げられることなく全身に広がる傾向があります。転移は検出可能です:

• 90％の確率で骨髄に存在します。
• 60%は骨に含まれています。
• 遠隔リンパ節では 20%。
• 肝臓に17%。
• 脳、皮膚、肺ではあまり一般的ではありません。

一部の神経芽腫は部分的に成熟し、悪性度の低い構造が形成されます。このような新生物は神経節神経芽腫と呼ばれます。純粋な悪性腫瘍とは対照的に、それらの拡大は比較的ゆっくりと進行します。完全に成熟した腫瘍は神経節神経腫と呼ばれます。

自然退縮について言えば、それは多くの場合、低年齢の乳児に発生します。同時に、後腹膜神経芽腫は肝臓への転移の段階でのみ検出されることがよくあります。最初は、このような転移巣が急速に増加し、近くの臓器を圧迫し始め、娘巣の数が増えると本当に危険になります。しかし、しばらくすると、これらの病巣は自然に崩壊します（低用量の化学療法の影響を受ける場合もあります）。

自然退縮は主にステージ 4S の乳児に見られますが、限局性ステージ I ～ III の神経芽腫を有する年長児にも発生する可能性があります。 [3]

診断 後腹膜神経芽腫。

後腹膜神経芽腫の腫瘍マーカーは、血漿および尿液中のカテコールアミン代謝物（バニリミンダルおよびホモバニリン酸）（最適な技術）およびニューロン特異的エノラーゼである。 LDHおよびフェリチンのレベルも明確なリスクパラメーターとして調査されますが、それらの上昇と血小板減少症は疾患の特異性を反映しません。

髄質構造の状態を評価するために、髄質穿刺とその後の形態学的分析および免疫組織化学的分析またはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応が実行されます。穿刺は、腸骨の翼の後尾根と前尾根に行われます。

必須のものは次のものとみなされます。

• 組織学的検査。
• 分子遺伝学的診断;
• インストゥルメンタルイメージング技術も同様です。

機器診断は、原発巣とその近くのリンパ節を検査するために処方されます。この目的のために、超音波、コンピューター断層撮影、および磁気共鳴画像法（可能であれば、造影剤注入の有無にかかわらず、3つの投影法を使用）が処方されます。

初期診断は必ず造影MRIから始める必要があります。肝転移が疑われる場合には、標的超音波検査が行われます。

メタヨウ素ベンジルグアニジンは、特異的なシンチグラフィー腫瘍マーカーと考えられています。転移の兆候がある場合は、テクネチウムシンチグラフィーが実行されます。

その他の補助的な診断手順には次のものがあります。

• 心エコー図。
• 腎臓超音波検査;
• 結腸内視鏡検査。

差動診断

鑑別診断は主に、以下のような幼児期に特徴的な他の胎児性腫瘍に対して行われるべきです。

• 原始的な横紋筋肉腫を伴う。
• ユーイング肉腫;
• リンパ芽球性リンパ腫。
• 急性白血病（骨髄に転移性病変を伴う）。
• 時には腎芽腫や中枢神経系腫瘍病理学を伴うこともあります。

処理 後腹膜神経芽腫。

治療方針は、患者の年齢、特定の神経芽腫の特徴、および病状の段階に応じて決定されます。これらの要因に関する情報のおかげで、リスクを評価し、治療計画を開発することが可能になります。

主な治療戦略は次のとおりであると考えられます。

• 監視戦術。
• 手術治療。
• 化学療法。
• 幹細胞を保護する大規模な化学療法。
• 放射線治療。
• 免疫療法。

観察戦術は低リスクの乳児にのみ使用されます。新生物の退行は、まれではあるものの孤立した症例で報告されています。

禁忌がない場合は手術が行われ、多くの場合、癌構造の完全な除去が保証されます。転移がある場合、このアプローチはさらに複雑になり、追加の方法を使用する必要があります。

化学療法は、特に中リスクの高い患者において、神経芽腫を除去する主な方法と考えられています。化学療法は悪性細胞を破壊し、その分裂と増殖を阻止します。さらに、残存腫瘍粒子を除去し、神経芽腫の再増殖を防ぐために、手術後に化学療法が行われます。

転移性病変には、幹細胞移植を伴う大規模化学療法が適応となります。幹細胞は患者から採取され、さらなる移植のために保存されます。化学予防薬による大量治療の後、患者には幹細胞が移植され、大規模な化学療法から保護されます。

放射線療法は、他の療法のサポートおよび補助として行われます。

免疫療法 - モノクローナル抗体による治療 - には、悪性細胞に付着する特殊なタンパク質の使用が含まれます。その結果、腫瘍構造が認識され、破壊されます。

薬

化学療法の一環として使用される化学療法薬には次のものがあります。

• カルボプラチンは、悪性腫瘍の増殖を遅らせて阻止するプラチナ類似体です。シスプラチン不耐症の患者にも使用できます。さらに、カルボプラチン治療は重度のアレルギー反応や過敏症状態を引き起こす可能性があります。他の副作用の中には、吐き気、出血、腎障害、聴覚障害、女性の場合、毎月のサイクルの機能不全があります。投与量と使用頻度は主治医によって個別に決定されます。
• シクロホスファミドは、化学療法の一部として、また患者の造血幹細胞移植の準備のために使用されます。シクロホスファミドによる治療は、多くの場合、泌尿器系の機能に悪影響を及ぼします。合併症を避けるために、薬の服用には大量の水分の使用、および予防薬メスナの使用を組み合わせる必要があります。さらに、治療中は定期的な尿検査が必要です。その他の可能性の高い副作用: 爪甲の着色、脱毛、排尿時の灼熱感。この薬は、カプセルを噛んだり砕いたりすることなく、空腹時に厳密に同時に服用されます。投与量は個人差があります。
• ドキソルビシンは、後腹膜神経芽腫の複雑な治療のための抗腫瘍薬です。心臓の活動に重大なリスクをもたらすため、心臓専門医による治療の定期的な監視が必要です。すでに心臓疾患がある場合、ドキソルビシンは処方されません。その他の副作用としては、尿の色の変化、口内潰瘍の出現、脱毛などが挙げられます。投与量は厳密に個別に決定されます。
• エトポシド - 複雑な化学療法の一部として使用されます。レジメンと用量は、神経芽腫の特徴、赤ちゃんの年齢、主治医が選択した投与方法によって異なります。最も可能性の高い副作用: 血圧低下、肝機能障害、脱毛。エトポシドによる治療中は、グレープフルーツやグレープフルーツ飲料を摂取しないでください。
• トポテカンは複雑な治療のための抗腫瘍剤であり、治療中、患者は定期的に血液パラメータを監視して腎臓と肝臓の機能を評価し、血中の薬物濃度を監視する必要があります。この濃度に応じて、医師は投与量を調整できます。考えられる副作用: 下痢、感染症のリスクの増加、貧血、強い疲労感、肝機能の低下。ほとんどの場合、トポテカンは 1 日 1 回同時に服用されます。投与量は主治医によって決定されます。
• シスプラチンは化学療法剤であり、白金の類似体です。治療の過程では、血球数、腎臓および肝機能を定期的にチェックし、大量の水分摂取を監視し、利尿を制御し、血液の微量元素組成を管理することが必須です。シスプラチン投与の長期的な影響には、聴覚障害、性的発達の阻害、腎障害、末梢神経障害または二次がんの形成が含まれます。さらに、シスプラチンには制吐薬、マグネシウム、カリウム、カルシウム、リンの製剤も処方されています。投与量と投与期間は個別に決定されます。
• ビンクリスチンは、接触および IV 投与の両方によって組織損傷を引き起こす可能性がある一般的な抗腫瘍薬です。考えられる副作用としては、腹部や顎の痛み、便秘、筋肉痛や筋力低下、手足の麻痺や感覚異常、骨や関節の痛みなどが挙げられます。遠隔影響には末梢神経障害が含まれます。ビンクリスチンによる治療は、グレープフルーツやそのジュースの使用と組み合わせることはできません。さらに、医師は下剤を処方する場合がありますが、これは化学療法の全期間を通じて服用する必要があります。

外科的治療

外科的介入は、神経芽腫の除去だけでなく、組織学的診断を確認し、その後の生体分子研究のために衝撃凍結法を使用して生体材料を取得するためにも処方されます。さらに、手術中、医師はその有病率に基づいて病理の段階を指定します。正中線を超えた拡大、リンパ系の病変などが考慮されます。後腹膜神経芽腫の完全切除については、外科的合併症のリスクが最小限に抑えられる場合にのみ考慮されます。外科医にとって、短腸症候群を引き起こす可能性のある筋肉切除、腎切除、大腸部分の切除などの切断技術を避けることが重要です。

複雑な技術を用いた大規模な介入は、神経幹が圧迫されている患者、気道が閉塞している患者、または太い血管がある患者など、生命を脅かす状態の場合にのみ適切です。そのような介入の必要性は医療領事館によって検討されます。

後腹膜神経芽腫が脳脊髄構造を圧迫している場合は、化学療法が優先されます。

化学療法を行った後は、被膜破裂のリスクが大幅に軽減されるため、手術の成功率が高くなります。 4～6ブロックの化学療法を行うのが最適です。ほとんどの場合、新生物を完全に根治的に切除する必要はありません。一定量の腫瘍組織の残存は許容されます。

一連の放射線療法の後、放射線によって引き起こされる病理学的病巣の領域に線維症が出現するため、手術が複雑になる場合があります。同時に、切除が成功すると、照射野を減らすか、放射線被曝を完全に回避することができます。これに基づいて、放射線治療の前に手術を行う必要があります。 [4]

防止

現在まで、特別な予防法はありません。専門家は引き続き病理を積極的に研究し、早期診断の方法を模索しています。

同時に、医師は女性に対し、胎児の正常な発育を確保し、早産を防ぐために妊娠前に対策を講じることを推奨しています。妊婦は事前に検査を受け、必要に応じて治療を受ける必要があります。

その他の推奨事項としては、次のとおりです。

• 妊娠中の女性は、できるだけ早く産前クリニックに登録する必要があります。特に早産、自然流産、または中絶の既往がある場合は、出産前クリニックに登録する必要があります。
• 妊娠の間隔を短くすることは望ましくありません。推奨される間隔は少なくとも 6 か月です。
• 妊娠中の母親は、良質で多様な食事をとり、十分な水を飲み、感情的な過負荷を避ける必要があります。うつ病、ストレス、神経症などは、女性と胎児の両方の健康に悪影響を及ぼします。
• 妊娠中は定期的に超音波で胎児の発育をモニタリングすることが重要です。
• 早産のリスクが高い場合、女性は必然的に病院に入院し、妊娠を維持することを目的とした予防措置が行われます。

将来の両親が健康で、妊娠自体に病理学的異常がなければ、子供に後腹膜神経芽腫が発生する可能性は低くなります。

予測

後腹膜神経芽腫の転帰は、次のような多くの要因によって決まります。

• 神経芽腫の検出時の赤ちゃんの年齢が低いほど、予後は良好で良好です。
• 組織学的特徴、遺伝子の変化、細胞の分裂と増殖の速度など、新生物の特定の特徴が重要です。
• がん細胞がリンパ系や他の臓器に転移している場合、良好な結果が得られるかどうかは疑わしい。
• 到達が困難で手術不能な神経芽腫は予後が不良です。
• 治療に対する腫瘍部位の肯定的な反応が重要です。
• 陽性結果は、転移と疾患の再発の両方がないことを意味します。 [5]

生存率

全体として、患者の生存率は約 1:2 (49% ～ 54%) と推定されます。

段階別の子供の生存率は次のとおりです。

• ステージ I は 99 ～ 100% です。
• ステージ II - 最大 94%。
• ステージ III - 57 ～ 67% (平均約 60%)。
• ステージ IV - 約 15% (1 歳未満のステージ IV S の小児は、症例のほぼ 75% で生存します)。

1 歳未満の乳児で発見された後腹膜神経芽腫は、良好な転帰の可能性がはるかに高くなります。より高齢で、発達の後期段階で発見された腫瘍は予後が不良です。再発の確率は、患者のリスクカテゴリーに応じて 5 ～ 50% です。病気が治癒してから 5 年後、腫瘍再発のリスクは劇的に減少します。