後腹膜の神経芽細胞腫。

神経芽腫は、交感神経系の胚神経細胞から発生する未分化癌病巣です。後腹膜神経芽腫は、小児科診療において最も頻度の高い頭蓋外癌と考えられており、小児腫瘍学の患者全体の14%に発生します。この疾患は先天性であり、しばしば様々な発達異常を伴います。この疾患は通常2歳から5歳の間に発見されますが、まれに思春期まで発見されることもあります。治療は主に外科手術です。[ 1 ]

疫学

後腹膜神経芽腫は小児に特有のがんです。13～14歳以上の患者で診断された症例はごくわずかです。この病理は小児がん全体の約14%に発生します。

神経芽腫は、15歳未満の子供100万人中8人に発症することが知られています。同時に、患者の2人に1人は2歳未満の子供です。残念ながら、この病気の症状が現れる頃には、患者の70%はすでに転移しています。神経芽腫と診断された患者の90%以上は6歳未満の子供です。

腫瘍プロセスの最も一般的な局在：

• 症例の約 70% - 後腹膜腔、副腎の大脳層および交感神経 NS 神経節の病変を伴う。
• 後縦隔の約20％
• 頻度ははるかに低いですが、頭頸部、仙骨前部にも発生します。

転移は主に局所または遠隔リンパ節、骨髄、骨、肝臓、皮膚に起こりますが、頻度ははるかに低いですが中枢神経系や呼吸器官に起こることもあります。

原因 後腹膜神経芽細胞腫。

後腹膜神経芽腫の形成原因については、現在までに多くの疑問が提起されています。腫瘍は、交感神経系の未熟細胞の悪性変性を背景に発生することが知られています。医師たちは、胎児が生まれる前から、胚神経細胞の正常な発達の障害が生じていると考えています。病理学的変化は、染色体の変化や遺伝子変異の瞬間から始まる可能性があります。

科学者たちは腫瘍細胞に様々な遺伝子異常を発見しています。これらの異常は多岐にわたるため、すべての乳児に見られるような遺伝子物質の特定の変化を特定することは不可能です。神経芽腫の形成は、一連の遺伝子およびエピジェネティックな変化の結果として起こると考えられます。また、ほとんどの患者において、腫瘍は遺伝性疾患とは無関係であることも考慮する必要があります。

ごく一部の症例では、この疾患が数世代にわたって発症し、神経芽腫や類似の悪性腫瘍として現れます。統計によると、このような症例は1～2%以下です。一部の患者では、腫瘍の形成は、腫瘍を誘発する症候群が原因です。具体的には、ヒルシュプルング病やウンディーネ症候群（先天性中枢性低換気症候群）などが挙げられます。

しかし、ほとんどの乳児において、がんの発生は依然として、体細胞の遺伝物質に影響を及ぼす自然突然変異やその他のゲノム異常と関連しています。妊娠中の喫煙、特定の薬剤の服用、その他の外的影響との関連はすべての症例で観察されているわけではないため、この問題はまだ研究段階にあります。

危険因子

この疾患のリスクはほぼすべての小児で同等です。後腹膜神経芽腫は現在も活発に研究されているため、科学者はこの点について正確な情報を提供していません。おそらく、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、マラリアといった特定の慢性感染症がリスク要因となる可能性があります。これらの要因は、特に低所得国および中所得国で多く見られます。

しかしながら、神経芽腫の大半は明らかな原因なく自然発生的に発症します。一部の患者では、遺伝子異常との関連が認められます。

複数の要因が同時に悪影響を及ぼすという理論があり、これらは条件付きで「親の要因」と呼ばれます。このグループには以下が含まれます。

• 妊娠中の母親の電離放射線被曝;
• 妊婦による農薬を含んだ食品の摂取
• 喫煙（水タバコを含む）
• 薬物依存、妊娠中のアルコール飲料および利尿剤の過剰摂取。

後腹膜神経芽腫の発生には、他にも以下のような危険因子が関与している。

• 未熟症、赤ちゃんの早産。
• 生殖補助技術の使用。

上記の要因の最後のものは、現時点では科学的に確認されておらず、「理論的仮定」のカテゴリーに属します。

病因

後腹膜神経芽腫の発症メカニズムは十分に解明されていません。腫瘍は、乳児が出生するまでに成熟する時間がなかった胚神経細胞に由来するという情報があります。乳児期早期にこのような未熟な細胞が存在することが、必ずしも神経芽腫の発生要因となるわけではありません。新生児から生後3ヶ月までの乳児にこれらの組織が存在することは許容範囲です。この時期を過ぎると神経芽細胞は「成熟」し、正常に機能し続けますが、病態が進行すると分裂を続け、神経芽腫の形成に寄与します。

この疾患の主な発端は細胞変異であり、特定の誘発因子の影響下で発現しますが、その正確な特徴はまだ解明されていません。研究者らは、腫瘍形成、成長障害、先天性免疫不全のリスクの間に相関関係があると述べています。後腹膜神経芽腫の約1.5%は遺伝性であり、常染色体優性遺伝形式で伝播します。遺伝性病理は、主に早期発症（ピークは生後6～8ヶ月齢で認められる）と、複数の悪性要素の同時形成を特徴とします。

後腹膜神経芽腫の特徴的な遺伝子異常について言えば、それは第一染色体短腕の一部の欠損です。患者の3人に1人において、悪性構造におけるDNAコピー数の増加とN-mycがん遺伝子の発現が認められます。このような状況では、病巣の急速な拡大と継続的な化学療法への抵抗性を伴うため、疾患の予後は特に不良と考えられています。

顕微鏡的観察では、暗色に染色された核を持つ球状の小さな構造が認められる。腫瘍組織には石灰化と出血領域が豊富に存在する。[ 2 ]

症状 後腹膜神経芽細胞腫。

後腹膜神経芽腫の乳児の多くは、長期間にわたり全く無症状です。腫瘍は、予防検診、あるいは他の適応症のために指示されたX線検査や超音波検査中に偶然発見されます。多くの場合、症状は腫瘍の急速な増殖や転移の段階で初めて明らかになります。

疾患の臨床像は多様で、腫瘍の大きさや転移の有無によって異なります。腫瘍は触診で確認できる場合もあります。多くの小児は、腹部の強い膨満感、あるいは特異な腹部腫脹を視覚的に自覚します。腹部の痛みや重苦しさ、頻繁な便秘とそれに続く下痢といった非特異的な徴候が現れることもあります。泌尿器官の圧迫により尿うっ滞が生じる可能性があり、病巣が脊椎に近い場合は脊柱管内に広がる可能性があります。その結果、乳児は疼痛、麻痺、部分麻痺といった神経症状を呈します。

頻度は少ないですが、ホルモンの不均衡の結果として、乳児の腫瘍の急速な成長を背景に血圧が上昇し、下痢に悩まされることがよくあります。

骨系（四肢の長い管状の骨、頭蓋骨、眼球の骨）への転移は、骨痛を伴います。年長児は歩行時に足を引きずり始め、年少児は立ち上がったり歩いたりすることを拒みます。骨髄への重度の損傷は、貧血、血小板減少症、白血球減少症の発症として現れます。小児の免疫機能は著しく低下し、出血が頻繁に起こります。

小児の後腹膜神経芽腫

後腹膜領域には、いくつかの臓器と発達した血管網が存在します。特に、副腎と腎臓、尿管と膵臓、結腸と十二指腸、大静脈と腹部大動脈、血管とリンパ管などが含まれます。神経芽腫の発生は、特に乳児や幼児に多くみられることから、個人へのリスクが最大限に高まります。

ほとんどの場合、腫瘍は乳児が2歳になる前に発見され、胎児の超音波検査で問題が発見されることもあります。

後腹膜神経芽腫の発生は、多くの場合、副腎から始まります。腫瘍は急速に進行し、転移を広げ、乳児では同様に急速に退縮することがよくあります。場合によっては、神経芽腫細胞の自発的な「成熟」が観察され、神経節腫へと変化します。

小児病変の最初の警戒すべき兆候は、腹部の顕著な腫大であり、これは痛みや腹部の不快感を引き起こします。触診では、除去が困難な高密度の腫瘍を触知することが可能です。

病理学的過程が進行するにつれて、呼吸困難や咳嗽、嚥下困難、胸郭の変形といった症状が現れます。脳脊髄管が侵されると、下肢の知覚異常、全身の筋力低下、部分麻痺、腸管および泌尿器系の機能障害といった症状が現れます。血管網の圧迫を背景に、浮腫が現れます。腫瘍が肝臓に転移すると、肝臓は腫大し、皮膚が侵されると、肝臓に赤青色の斑点状の病巣が現れます。

1歳未満の乳幼児は、良好な転帰を得る可能性が非常に高くなります。後腹膜腫瘍を発症した場合、予後は著しく悪くなります。

親が注意すべき兆候:

• 赤ちゃんの疲労感の増加、異常な衰弱、青白い肌、目の近くの黒い円の出現。
• 感染の兆候がなく安定した発熱、発汗の増加。
• リンパ節腫大（腹腔内、鼠径部）
• 安定した腹部膨満;
• 便秘と下痢が交互に起こり、疝痛のような腹痛がある。
• 食欲不振、時々吐き気、体重不足;
• 骨の痛み。

これらの症状は、必ずしも後腹膜神経芽腫の存在を示すものではありません。多くの場合、これらの症状は、比較的危険性の低い他の疾患の結果として現れます。しかし、上記の兆候が認められた場合は、医師に相談し、病気の正確な原因を突き止めることをお勧めします。そうすることで、適切なタイミングで治療を開始し、病状の改善につなげることができます。

ステージ

地形的ステージングは INSS 基準と一致しています。

1. 神経芽腫は局所性で、最も拡大した部位では最大50mmです。リンパ系は影響を受けません。転移はありません。
2. 神経芽腫が単発性で、最も拡大した部位の径が50mm以上100mm以下。リンパ系は侵されていない。遠隔転移は認められない。
3. 孤立性神経芽腫、腫瘍径50mm以上100mm以上。所属リンパ節転移の可能性がある。遠隔転移は認めない。
4. サブカテゴリは A、B、S です。

• ステージ IV-A は、腫瘍形成、大きさが 50 mm 未満または 100 mm を超える単一の後腹膜神経芽腫の存在、所属リンパ節への転移の有無、および遠隔転移がない (リンパ病変が特定できない) ことを特徴とします。
• ステージ IV-B は、同期増殖する複数の同期腫瘍の存在、局所リンパ節への転移の有無、遠隔転移の有無（判定不能）を示します。
• ステージ IV-S は早期乳児に特徴的な段階であり、腫瘍が十分に大きくなり転移した後も含め、神経芽腫の自然治癒、退縮を示唆しています。

合併症とその結果

後腹膜神経芽腫は常に異なる経過をたどります。経過のバリエーションは多くの要因に依存しますが、腫瘍の早期発見が遅れた場合、特に望ましくない結果が観察されます。残念ながら、腫瘍が既に近くの組織やリンパ系、あるいは遠隔臓器に転移した後に発見されることも少なくありません。しかし、良好な生臨床経過を示すバリエーションも知られています。例えば、乳児期の神経芽腫は、自然に成熟し良性腫瘍（分化）を形成し、その後自然に消失する傾向があります。

1歳半以上の小児では、神経芽腫は急速に進行し、血液やリンパ系を介して体内に容易に広がる傾向があります。転移は以下のように検出されます。

• 90% は骨髄に存在します。
• 骨に60％
• 遠隔リンパ節では20％
• 肝臓では17％
• 脳、皮膚、肺に発生することはあまりありません。

神経芽腫の中には、悪性の程度が増すにつれて部分的に成熟するものもあります。このような腫瘍は神経節芽腫と呼ばれます。純粋な悪性腫瘍とは異なり、腫瘍の増大は比較的緩やかです。完全に成熟した腫瘍は神経節神経腫と呼ばれます。

自然退縮は、乳児期によく見られます。また、後腹膜神経芽腫は、肝転移の段階で初めて発見されることがよくあります。転移巣は初期には急速に増殖し、周辺臓器を圧迫し始めることもあり、娘腫瘍の数は深刻な危険を伴います。しかし、しばらくすると、これらの腫瘍は自然に消失します（低用量化学療法の影響による場合もあります）。

自然退縮は主にステージ4Sの乳児に見られますが、局所進行期のステージI-III神経芽腫を有する年長児にも起こる可能性があります。[ 3 ]

診断 後腹膜神経芽細胞腫。

後腹膜神経芽腫の腫瘍マーカーは、血漿および尿中（至適検査法）のカテコールアミン代謝物（バニリミンダールおよびホモバニリン酸）と神経特異性エノラーゼです。LDHおよびフェリチン値も明確なリスクパラメータとして検査されますが、これらの高値や血小板減少症は疾患の特異性を反映するものではありません。

髄質構造の状態を評価するために、髄質穿刺を行い、続いて形態学的および免疫組織学的分析、またはリアルタイムPCR法を実施します。穿刺は腸骨翼部の後方隆起と前方隆起に行います。

必須とみなされるのは次のとおりです:

• 組織学的検査;
• 分子遺伝学的診断;
• 機器による画像化技術も同様です。

原発巣および近傍リンパ節の検査には、機器診断が処方されます。この目的のために、超音波検査、CT検査、および磁気共鳴画像検査（可能であれば、造影剤注入の有無にかかわらず3方向からの投影法を使用）が処方されます。

初期診断は必ず造影MRIから始めるべきです。肝転移が疑われる場合は、標的超音波検査を実施します。

メタヨードベンジルグアニジンは、特異的なシンチグラフィーの腫瘍マーカーと考えられています。転移の兆候がある場合は、テクネチウムシンチグラフィーを実施します。

その他の補助的な診断手順には次のものがあります。

• 心エコー検査
• 腎臓超音波検査;
• 大腸内視鏡検査。

差動診断

鑑別診断は、主に以下のような幼児期に特徴的な他の胎児性腫瘍と合わせて行う必要があります。

• 原発性横紋筋肉腫の場合;
• ユーイング肉腫;
• リンパ芽球性リンパ腫;
• 急性白血病（骨髄への転移性病変を伴う）
• ときには腎芽腫や中枢神経系の腫瘍病理を伴うこともあります。

処理 後腹膜神経芽細胞腫。

治療戦略は、患者の年齢、神経芽腫の特性、そして病理の進行度に応じて決定されます。これらの要因に関する情報を得ることで、リスクを評価し、治療計画を策定することが可能になります。

主な治療戦略は次の通りと考えられます:

• 監視戦術。
• 手術による治療。
• 化学療法。
• 幹細胞を保護する大規模化学療法。
• 放射線治療。
• 免疫療法。

観察戦略は低リスクの乳児にのみ使用されます。腫瘍の退縮は、まれではあるものの、孤立した症例として報告されています。

禁忌がない場合は手術が行われ、多くの場合、癌組織の完全な除去が保証されます。転移がある場合、このアプローチははるかに複雑になり、追加の治療法が必要になります。

化学療法は、特に中等度リスクの高い患者において、神経芽腫を根絶するための主な方法と考えられています。化学療法は悪性細胞を破壊し、その分裂と増殖を阻害します。さらに、残存腫瘍粒子を除去し、神経芽腫の再発を防ぐために、手術後に化学療法が行われます。

転移性病変には、幹細胞移植を伴う大規模化学療法が適応となります。患者から幹細胞を採取し、将来の移植のために保存します。化学予防薬による高用量治療の後、幹細胞を移植することで、大規模化学療法から患者を守ります。

放射線療法は他の治療法の補助およびサポートとして行われます。

免疫療法（モノクローナル抗体を用いた治療）では、悪性細胞に付着する特殊なタンパク質を使用します。その結果、腫瘍構造が認識され、破壊されます。

医薬品

化学療法の一部として使用される化学療法薬には以下のものがあります。

• カルボプラチンは、悪性腫瘍の増殖を遅らせ、阻害する白金類似体です。シスプラチン不耐症の患者にも使用できます。しかし、カルボプラチン投与は重度のアレルギー反応や過敏症を引き起こす可能性があります。その他の副作用としては、吐き気、出血、腎障害、聴覚障害、女性では月経周期の異常などが挙げられます。用量と投与頻度は、担当医が個別に決定します。
• シクロホスファミドは、化学療法の一部として、また造血幹細胞移植の準備として使用されます。シクロホスファミドによる治療は、しばしば尿路機能に悪影響を及ぼします。合併症を回避するために、この薬の服用は、大量の水分摂取と予防薬メスナの併用と併用する必要があります。さらに、治療中は定期的な尿検査が必要です。その他の主な副作用としては、爪甲の着色、脱毛、排尿時の灼熱感などがあります。この薬は、カプセルを噛んだり砕いたりせずに、空腹時に必ず同時に服用してください。用量は個人によって異なります。
• ドキソルビシンは、後腹膜神経芽腫の複合療法に使用される抗腫瘍薬です。心臓機能に重大なリスクがあるため、治療は心臓専門医による定期的なモニタリングが必要です。すでに心疾患がある場合は、ドキソルビシンは処方されません。その他の副作用としては、尿の色の変化、口腔内潰瘍の出現、脱毛などがあります。投与量は厳密に個別に決定されます。
• エトポシドは複合化学療法の一部として使用されます。レジメンと投与量は、神経芽腫の特徴、胎児の年齢、そして主治医が選択した投与方法によって異なります。最も起こりやすい副作用は、血圧低下、肝機能障害、脱毛です。エトポシドによる治療中は、グレープフルーツおよびグレープフルーツドリンクを摂取しないでください。
• トポテカンは複合療法のための抗腫瘍剤です。投与中は、腎機能と肝機能を評価するため、定期的に血液パラメータをモニタリングし、血中薬物濃度をモニタリングする必要があります。この血中薬物濃度に応じて、医師は投与量を調整します。起こりうる副作用：下痢、感染症リスクの増加、貧血、強い倦怠感、肝機能の低下。ほとんどの場合、トポテカンは1日1回、同じ時間に服用します。投与量は主治医が決定します。
• シスプラチンは白金類似体である化学療法剤です。治療中は、定期的に血球数、腎機能および肝機能の検査、水分摂取量のモニタリング、利尿作用のコントロール、そして血液中の微量元素組成のモニタリングが必須です。シスプラチン投与の長期的な影響としては、難聴（聴力喪失まで）、性発達の阻害、腎障害、末梢神経障害または二次性癌の発生などが挙げられます。シスプラチン投与時には、制吐剤に加え、マグネシウム、カリウム、カルシウム、リンの製剤も処方されます。投与量と投与期間は個別に決定されます。
• ビンクリスチンは一般的な抗腫瘍薬ですが、接触および静脈内投与の両方で組織損傷を引き起こす可能性があります。副作用としては、腹部および顎の痛み、便秘、筋肉痛および筋力低下、手足の麻痺および知覚異常、骨および関節痛などが挙げられます。遠隔作用としては末梢神経障害があります。ビンクリスチンによる治療は、グレープフルーツおよびそのジュースの摂取と併用しないでください。また、医師は下剤を処方する可能性があり、化学療法期間中は服用する必要があります。

外科的治療

外科的介入は、神経芽腫の摘出だけでなく、組織学的診断の確認、そしてその後の生体分子研究のためのショックフリーズ法を用いた生体材料の採取にも用いられます。さらに、手術中は、腫瘍の広がり具合、正中線を越えた拡大、リンパ系の病変などに基づいて、病理学的段階を特定します。後腹膜神経芽腫の完全切除は、手術合併症のリスクが最小限に抑えられる場合にのみ検討されます。外科医は、筋肉切除、腎摘出、大腸部分切除など、短腸症候群を引き起こす可能性のある切除術を避けることが重要です。

複雑な技術を用いた大規模な介入は、神経幹の圧迫、気道閉塞、大血管の閉塞など、生命を脅かす状況にある場合にのみ適切です。このような介入の必要性は、医療専門家によって審査されます。

後腹膜神経芽腫が脳脊髄構造を圧迫している場合は、化学療法が推奨されます。

化学療法を事前に受けると、被膜破裂のリスクが大幅に軽減されるため、手術の成功率が向上します。4～6回の化学療法ブロックを行うのが最適です。ほとんどの場合、腫瘍の根治的完全切除は不要であり、一定量の腫瘍組織が残存しても許容されます。

放射線療法後、病変部位に放射線照射によって引き起こされる線維化が出現し、手術が困難になる場合があります。同時に、切除が成功すれば、照射野を縮小したり、放射線被曝を完全に回避したりすることができます。このため、あらゆる手術は放射線治療前に実施すべきです。[ 4 ]

防止

今のところ、特異的な予防法は存在しません。専門家たちは、病理学の研究と早期診断の方法の模索に積極的に取り組んでいます。

同時に、医師は、胎児の正常な発育と早産の予防のために、妊娠前に対策を講じることを推奨しています。妊婦は事前に検査を受け、必要に応じて治療を受けるべきです。

その他の推奨事項:

• 妊婦は、早産、自然流産、中絶の履歴がある場合には特に、できるだけ早く産前クリニックに登録する必要があります。
• 妊娠と妊娠の間に短い期間を設けることは望ましくありません。推奨される間隔は少なくとも 6 か月です。
• 妊婦は、バランスの良い食事と水分を十分に摂り、感情的な負担を避けることが大切です。うつ病、ストレス、神経症などは、母体と胎児の健康に悪影響を及ぼします。
• 妊娠中は定期的に超音波検査で胎児の発育をモニタリングすることが重要です。
• 早産のリスクが高い場合、女性は必然的に病院に入院し、妊娠の継続を目的とした予防措置が実施されます。

将来の両親が健康で、妊娠自体に病的な異常がない場合は、子供に後腹膜神経芽腫が発生する可能性は低くなります。

予測

後腹膜神経芽腫の結果は、次のような多くの要因によって決まります。

• 神経芽腫が発見された時の赤ちゃんの年齢が若いほど、予後はより良好で好ましいです。
• 腫瘍の特定の特性、例えば組織学的特徴、遺伝子の変化、細胞分裂および増殖の速度などが重要です。
• がん細胞がリンパ系や他の臓器に転移している場合は、良好な転帰が得られるかどうかは疑問です。
• 到達が困難で手術不能な神経芽腫は予後が悪い。
• 腫瘍部位の治療に対する良好な反応が重要です。
• 転帰が良好ということは、転移も再発もないことを意味します。[ 5 ]

生存率

全体的に、患者の生存率はおよそ 1:2 (49% ～ 54%) と推定されます。

段階別の子供の生存率は次のとおりです。

• ステージIは99〜100％までです。
• ステージ II - 最大 94%。
• ステージ III - 57 ～ 67% (平均約 60%)。
• ステージ IV - 約 15% (ステージ IV S の 1 歳未満の小児では、症例の約 75% が生存します)。

1歳未満の乳児に発見された後腹膜神経芽腫は、良好な転帰を得る可能性が非常に高いです。それよりも年齢が高く、発達段階が進んだ段階で発見された腫瘍は、予後が悪くなります。再発の可能性は、患者のリスクカテゴリーに応じて5～50%です。疾患が治癒してから5年後には、腫瘍の再発リスクは劇的に減少します。