神経芽細胞腫

神経芽腫は、交感神経系の胎児性神経芽細胞から発生する先天性腫瘍です。

「神経芽腫」という用語は、1910年にジェームズ・ライトによって導入されました。現在、神経芽腫は交感神経系の前駆細胞から発生する胎児性腫瘍と理解されています。この腫瘍の重要な鑑別診断特性の一つは、カテコールアミンの産生増加と、その代謝物の尿中への排泄です。

神経芽腫の疫学

神経芽腫は小児の悪性腫瘍全体の7～11%を占め、小児固形腫瘍の中では発生頻度が4位です。15歳未満の小児では、10万人あたり0.85～1.1人の割合で発症します。年齢によってこの指標は大きく異なります。生後1年目では10万人あたり6人（1歳未満の小児で最も多くみられる腫瘍）、1～5歳では10万人あたり1.7人、5～10歳では10万人あたり0.2人、10歳以上の小児では10万人あたり0.1人まで減少します。

神経芽腫の発生率は、年間100万人の乳幼児につき6～8人、出生数100万人につき10人です。生後3ヶ月未満で他の原因で死亡した乳幼児の剖検では、259例中1例の割合で神経芽腫が検出されます。

神経芽腫は新生児期から診断される場合もありますが、典型的な発症年齢は約2歳です。症例の3分の2は5歳未満で診断されます。

他の先天性腫瘍と同様に、神経芽腫は発達障害との併発を特徴とします。この腫瘍では、染色体異常（腫瘍DNAの異数性および腫瘍細胞におけるN-mycがん遺伝子の増幅）が認められる可能性があります。腫瘍DNAの異数性は、特に若年層において比較的良好な予後と関連していますが、N-myc遺伝子の増幅は全年齢層において予後不良を示唆します。

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神経芽腫はどのように発現するのでしょうか?

神経芽腫は、カテコラミン（アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン）とそれらの代謝産物であるバニリンマンデル酸（VMA）およびホモバニリン酸（HVA）を分泌するホルモンを産生する腫瘍です。95%の症例において、神経芽腫のホルモン活性は悪性度が高いほど高くなります。分泌されたホルモンの影響により、神経芽腫特有の臨床症状、すなわち動脈硬化の危機が引き起こされます。

神経芽腫は、体軸に沿った脊椎の両側に位置する交感神経節と副腎髄質の局在部位で発生しますが、副腎における神経芽腫の局在は、交感神経節の細胞と副腎髄質のクロマフィン細胞の胚発生の共通性を反映しています。

神経芽腫の局在頻度

• 副腎 – 30%
• 脊椎傍スペース - 30%
• 後縦隔 – 15%
• 骨盤領域 – 6%
• 首の部分 – 2%
• その他のローカライズ – 17%

神経性腫瘍は、ほとんどの場合、副腎、傍脊椎後腹膜腔、および後縦隔から発生します。頸部に限局する場合、腫瘍の最初の兆候はベルナール・ホルナー症候群および多眼クローヌス、または「ダンシング・アイズ」症候群である可能性があります。後者は、眼球の過運動であり、通常は水平面内で発生し、注視開始時に最も顕著となる、急速で不規則、かつ振幅の不均一な運動が同時に起こります。多眼クローヌス・ミオクローヌスは免疫学的メカニズムに基づくと考えられています。多眼クローヌス・ミオクローヌスの患者は通常、低悪性度の腫瘍と診断され、比較的良好な予後を示します。多眼クローヌス・ミオクローヌスは、精神運動発達遅滞などの神経疾患を併発することがよくあります。

神経芽腫は、血行性（肺、骨髄、骨、肝臓、その他の臓器や組織への）およびリンパ行性転移を特徴とします。後縦隔および後腹膜腔に限局する場合、腫瘍が椎間孔を通って脊柱管に増殖し、脊髄の圧迫を招き、四肢麻痺および骨盤内臓器の機能不全を引き起こします。麻痺が最初の兆候となる場合もあります。また、胸腹部腫瘍が発生する場合もあり、その場合、神経芽腫が後腹膜腔から縦隔へ、あるいはその逆の形で脊椎傍に増殖します。

神経芽腫の臨床像は、その局在、有病率、悪性度、そして腫瘍中毒の程度によって異なります。神経芽腫の早期診断が困難なのは、この疾患に多数の仮面病変が存在するためです。

神経芽腫の臨床マスク

• 「くる病」 - 腹部の肥大、胸部の変形、中毒、食欲不振、体重減少、無気力。
• 腸の感染症 - 胃腸炎、膵炎、下痢、嘔吐、中毒、高体温、体重減少
• 交感神経型自律神経性血管性ジストニア - 高体温、血圧上昇の危機、頻脈、皮膚の乾燥、情緒不安定
• 気管支喘息、気管支炎、急性呼吸器ウイルス感染症、肺炎 - 息切れ、肺の喘鳴の発作
• 髄膜炎、脳性麻痺（四肢麻痺、骨盤内臓器の機能障害）

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臨床病期分類

現在、神経芽腫の最も一般的に使用されているステージングシステムは INSS システムです。

• ステージ1 - 局所性腫瘍で、肉眼的に完全に切除され、切除線に沿って腫瘍細胞が検出される場合もあります。同側リンパ節は顕微鏡的には影響を受けていません。原発腫瘍と同時に切除された腫瘍に隣接するリンパ節は、悪性細胞に侵されている可能性があります。
• ステージ2A - 局所性で、肉眼的に完全に切除されていない状態。腫瘍に直接隣接していない同側リンパ節は、顕微鏡的に悪性細胞の影響を受けていない。
• ステージ2B - 局所進行性で、肉眼的完全切除の有無は問わない。腫瘍に直接隣接していない同側リンパ節は、顕微鏡的に悪性細胞に浸潤している。腫大した対側リンパ節は、顕微鏡的に腫瘍が認められない。
• ステージ3:
  • 除去不可能な原発巣、正中線を越える
  • 正中線を越えて広がっていない局所原発性腫瘍、
  • 腫瘍が対側リンパ節に影響を及ぼしている場合;
  • 正中線に位置し、両側に増殖する腫瘍
  • 組織内（除去不可能）、またはリンパ節への腫瘍の損傷を伴う。
• ステージ 4 - ステージ 4S の定義に該当する場合を除き、遠隔リンパ節、骨、骨髄、肝臓、皮膚、および/または他の臓器への播種を伴う原発性腫瘍。
• ステージ4S - 局所性原発性神経芽腫（ステージ1、2A、2Bの定義に準じる）で、播種が皮膚、肝臓、および/または骨髄に限定されている。このステージは1歳未満の小児にのみ適用され、骨髄穿刺液中の悪性細胞の割合が全細胞成分の10%を超えてはならない。より巨大な病変はステージ4と評価される。骨髄転移が検出された患者では、MIBGシンチグラフィーの結果は陰性となる。

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分類

組織学的構造と組織学的分類

腫瘍の組織学的マーカー - 悪性細胞によって形成される典型的な「ロゼット」の検出。

神経組織由来の腫瘍の悪性度には 5 段階があり、そのうち 4 つが悪性、1 つが良性です。

神経性腫瘍の悪性形態（細胞異型の減少順）：

• 未分化神経芽腫：
• 低分化神経芽腫;
• 分化型神経芽腫;
• 神経節芽腫。

良性の変異体は神経節腫です。

国内の診療においては、神経原性腫瘍を悪性度に応じて4段階に区分する従来の分類法が依然として重要な意味を持っています。この場合、悪性腫瘍は（悪性度の高い順に）以下の神経芽腫に分類されます。

• シンパトゴニオマ：
• 交感神経芽腫;
• 神経節芽腫。

良性の変異体は神経節腫です。

神経芽腫のユニークな特徴は、まれに自然に、そして多くの場合は化学療法の影響下で「成熟」し、悪性度の高い神経節芽腫から悪性度が低く、さらには良性の神経節芽腫へと変化する可能性があることです。手術標本の組織学的検査では、神経節芽腫組織中に悪性細胞がわずか15～20%しか見られず、残りは神経節芽腫として現れる場合もあります。しかし、このような「成熟」した神経節芽腫であっても、悪性腫瘍であることに変わりはなく、遠隔転移の可能性があり、抗腫瘍治療が必要となります。

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神経芽腫はどのように認識されますか?

神経芽腫の診断は、診断の形態学的検証に基づいています。それに先立つ保存的検査は、以下の段階から構成されます。

• 原発腫瘍部位の診断（患部の超音波、放射線検査、CT 検査および MRI、排泄性尿路造影検査）。
• 生物学的活性の評価：尿中のカテコールアミンの排泄を測定します。ホモバニリン酸およびバニリルマンデル酸の含有量は重要な診断価値を有しますが、家庭での診療では、血清中のアドレナリン、ノルエピネフリン、ドーパミンの含有量、およびニューロン特異的エノラーゼ（NSE）の含有量を測定する方がより容易であることに留意する必要があります。
• 転移の可能性のある診断：胸部臓器の CT 検査、脊髄造影検査、骨格の放射性同位元素検査、メチルヨードベンジルグアニジン (MIBG) によるシンチグラフィー、腹腔、後腹膜腔、およびその他の転移の可能性のある部位の超音波検査。

神経原性腫瘍が疑われる患者における必須および追加検査

必須の診断検査

• 局所状態の評価を含む完全な身体検査
• 臨床尿検査
• 血液検査（電解質、総タンパク質、肝機能検査、クレアチニン、尿素、乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、リン・カルシウム代謝）
• 患部の超音波検査
• 腹部臓器および腹腔の超音波検査
• 被災地のPICT（MPT）
• 胸部臓器のX線写真（5方向からの投影、直線2方向、斜視2方向からの投影）
• ホモバニリン酸、バミリミン酸、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンの排泄に関する尿検査
• ニューロン特異的エノラーゼ含量の測定
• 2点からの骨髄穿刺
• 骨格の放射性同位元素による研究
• MIBGシンチグラフィー
• 心電図
• エコーCG
• 聴力検査
• 最終段階は、組織学的診断を確認するための生検（または完全切除）です。細胞診のために生検標本を作製することをお勧めします。

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追加調査

• 肺転移が疑われる場合 - 胸部臓器のCT検査
• 脳転移が疑われる場合 - 脳のエコーEGとCT検査 骨転移が疑われる場合、骨の放射線検査
• 患部の超音波カラーデュプレックススキャン
• 血管造影検査
• 腫瘍が脊柱管内に増殖した場合や神経障害がある場合は、脳神経外科医および神経病理学者に相談する

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鑑別診断

後腹膜神経芽腫の鑑別診断では、排泄性尿路造影検査で明らかになる、造影腎盂系の温存、容積形成による腎臓の変位、腫瘍形成による尿管の変位、腎臓と尿管の接続の欠如、場合によっては腎臓と腫瘍形成の境界が目に見えることなど、腎芽腫と区別する兆候に注意を払う必要があります。

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神経芽腫はどのように治療されますか?

神経芽腫の現代の複合治療には、化学療法、原発腫瘍と転移部位への放射線療法、切除可能な場合は原発神経芽腫と転移の外科的切除が含まれます。

神経芽腫の臨床像が神経障害（下肢弛緩性麻痺、骨盤内臓器の機能不全）を伴う場合、脊髄の不可逆的な変化は神経症状の発症から数週間後に起こり、失われた神経機能の回復は不可能であるため、迅速な脊髄減圧術が必要です。脊髄減圧術には2つの異なる戦略があります。1つは、脊柱管から腫瘍成分を除去する迅速な椎弓切除術であり、神経芽腫の診断は手術材料の組織学的検査に基づいて確定されます。外科的減圧法の欠点は、脊髄損傷、脊椎の不安定性、および脊柱後側弯症の発症のリスクがあることです。代替戦略としては、腫瘍の主要成分を生検／切除し、神経芽腫の診断が形態学的に確定した場合は、腫瘍の椎間内成分の退縮と下肢および骨盤内臓器の機能回復を目的とした化学療法を行うという方法があります。しかし、個々の腫瘍が細胞増殖抑制剤に抵抗性を示す場合、化学療法による減圧は効果がない可能性があります。

神経芽腫が後上縦隔に限局している場合は、前方または後外側開胸術を行います。後腹膜腔に限局している場合は、必要に応じて追加切開を伴う正中腹腔鏡検査を行います。腫瘍が副腎に限局している場合は、横切開術の方が簡便な場合もあります。仙骨前部の神経芽腫は、会陰アプローチまたは腹会陰アプローチで摘出されます。

神経芽腫を切除する際には、腫瘍の「脚」、つまり椎間孔の方向に伸びる神経線維に注意を払う必要があります。これらの「脚」は、腫瘍から可能な限り遠位で分離し、切除する必要があります。神経芽腫の肺転移は、切除可能な場合は、開胸術または胸骨切開術によって切除されます。

切除不能な腫瘍の場合、良好な転帰を確実に得るための正しい戦略は、根治的化学放射線療法と部分切除または拡張生検による手術です。

神経芽腫では、ビンクリスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、エトポザンド、ドキソルビシン、ダカルバジンなどの化学療法薬を用いた多剤化学療法が行われます。神経芽腫の再発、骨および骨髄への腫瘍転移、NMYC遺伝子増幅が認められる場合は、骨髄移植を伴う高用量化学療法が処方されます。

予報

神経芽腫の予後はいくつかの要因に左右されます。形態学的変異がより成熟している場合、2歳未満の乳幼児の場合、NMYC遺伝子増幅がない場合、予後は良好です。病期によって異なりますが、局所型神経芽腫では最も良好な転帰が見られます。ステージIでは患者の90%が生存し、ステージIIでは70%、ステージIIIでは50%が生存します。ステージIVでは、生存率はごくわずかです。ステージIIIとステージIVでは、1歳未満の乳幼児の予後が最も良好です。ステージ4Sでは、生存率は90%を超えます。

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