造血幹細胞移植：手技、予後

造血幹細胞移植（HSCT）は、悪性血液疾患（白血病、リンパ腫、骨髄腫）やその他の血液疾患（原発性免疫不全症、再生不良性貧血、骨髄異形成症など）を治癒する可能性を秘めた、急速に発展している技術です。造血幹細胞移植は、自家移植または同種移植が可能で、末梢血または臍帯血から分離した幹細胞を使用できます。特に自家造血幹細胞移植では、末梢血が骨髄よりもHSCの供給源としてよく使用されます。末梢血から幹細胞を分離する方が簡単なため、好中球と血小板の数はより早く回復します。臍帯血からのHSCTは、HSCの数が少ないため、小児にのみ承認されています。

自家造血幹細胞移植に禁忌はありません。レシピエントに対する同種造血幹細胞移植の禁忌には、重篤な疾患または術前コンディショニング（自身の造血および免疫機能の完全な抑制を目的とした薬物療法および放射線療法）が不可能な状態が含まれます。理想的なドナーはHLAが同一の兄弟であり、レシピエントの兄弟姉妹におけるその確率は25%です。完全にHLAが同一の非血縁ドナーからのHSC移植は、効率の点で同様の結果をもたらします。無作為に選択された2人の個人のHLAが同一である確率は、1:1,000,000～3,000,000の範囲で変化します（レシピエントの民族によって異なります）。この問題の解決策は、数百万の非血縁ボランティアドナーの国際的な登録簿を作成することです。 2009年には、世界中で約1,500万人の非血縁者ボランティアドナーが登録され、造血幹細胞移植（HSCT）の意思を示しました。HLA不適合血縁者によるHSCTは、同程度の不適合性を持つ非血縁者によるHSCTと比べて、大きな利点はありません。臍帯血から分離した造血幹細胞を用いた移植技術は、小児腫瘍血液学において効果的に活用されています。

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造血幹細胞移植手順

骨髄幹細胞を分離するには、局所麻酔または全身麻酔下でドナーの後腸骨稜から700～1500 ml（最大15 ml/kg）の骨髄を吸引します。末梢血から幹細胞を分離するには、ドナーに組み換え成長因子（顆粒球コロニー刺激因子または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）を注入し、幹細胞の増殖と動員を刺激します。その後、4～6日後に標準的な瀉血を行います。その後、蛍光染色法による細胞選別を行い、幹細胞を同定・分離します。

幹細胞は、大口径の中心静脈カテーテルを通して1～2時間かけて注入されます。造血悪性腫瘍に対する造血幹細胞移植では、レシピエントに免疫抑制薬（例えば、全身照射下でシクロホスファミド60 mg/(kg x day)を2日間静脈内投与、ブスルファン1 mg/kgを1日4回経口投与、4日間投与、全身照射なしでシクロホスファミドのみ投与）を投与し、寛解導入と免疫抑制による拒絶反応の予防を図ります。同種造血幹細胞移植においても、悪性腫瘍に適応がない場合でも、拒絶反応および再発の発生率を低減するために同様のレジメンが用いられます。しかし、このようなレジメンは自家造血幹細胞移植では適応とされません。骨髄非破壊的免疫抑制療法は、罹患率および死亡率のリスクを軽減する可能性があり、高齢患者、併存疾患のある患者、および移植片対腫瘍効果（多発性骨髄腫など）の影響を受けやすい患者に有効です。

移植後、レシピエントは移植後白血球減少症の期間を短縮するためのコロニー刺激因子の投与、感染症予防のための薬物療法、そして同種造血幹細胞移植の場合は、ドナーTリンパ球がレシピエントのMHC分子に反応する（移植片対宿主病 - GVHD）のを予防するための免疫抑制剤（通常はメトトレキサートとシクロスポリン）の予防療法を最長6か月間受けます。広域スペクトル抗生物質は、患者に発熱がない限り、通常は投与を控えます。移植片の生着は通常、造血幹細胞移植後10～20日後（末梢血幹細胞移植の場合はそれより早い時期）に起こり、好中球絶対数が500 x 10 ⁶ /Lを超えることで判定されます。

重篤な早期（100日未満）合併症としては、生着不全、拒絶反応、急性GVHDなどがあります。生着不全と拒絶反応は患者の5%未満に発生し、持続的な汎血球減少症または不可逆的な血球数減少を特徴とします。治療は数週間にわたるグルココルチコイド投与で行います。

急性GVHDは、同種造血幹細胞移植のレシピエント、不適合兄弟からの細胞移植を受けた患者の40%、非血縁ドナーからの細胞移植を受けた患者の80%に発症します。発熱、発疹、高ビリルビン血症を伴う肝炎、嘔吐、下痢、腹痛（腸閉塞の可能性あり）、および体重減少を特徴とします。リスク因子としては、HLAおよび性別の不適合、非血縁ドナー、レシピエント、ドナー、または両者の高齢、ドナーの感作歴、および不十分なGVHD予防などが挙げられます。診断は病歴および身体診察から明らかであり、治療はメチルプレドニゾロン2mg/kgを1日1回静脈内投与し、5日以内に改善が見られない場合は10mg/kgに増量します。

重篤な晩期合併症には、慢性 GVHD や疾患再発などがあります。慢性 GVHD は独立して発生する場合もあれば、急性 GVHD から派生して発生する場合もあり、急性 GVHD の消失後に現れる場合もあります。慢性 GVHD は通常、造血幹細胞移植後 4～7 か月で始まります (期間は 2 か月から 2 年までさまざまです)。慢性 GVHD は、同種造血幹細胞移植のレシピエントに認められ、HLA 適合兄弟姉妹から細胞を移植されたレシピエントでは 35～50%、非血縁ドナーからは 60～70% に認められます。この疾患は主に、皮膚 (苔癬様発疹、強皮症など) や粘膜 (乾性角結膜炎、歯周炎、口腔生殖器苔癬様反応など) のほか、消化管や肝臓にも発症します。主な特徴は免疫不全です。肺移植でみられるような閉塞性細気管支炎も発症する可能性がある。最終的には、患者の 20～40 % が GVHD で死亡し、反応が重篤なほど死亡率は高くなる。粘膜皮膚疾患では治療は任意であるが、より重篤な状態では、急性 GVHD と同様の治療が行われる。モノクローナル抗体または機械的分離を用いて同種移植片中の T 細胞を除去すると、GVHD の発生率と重症度が低減するが、同時に移植片対腫瘍効果も低減するため、細胞増殖が促進され、生着が改善され、再発率が低減する可能性がある。この理由と、循環腫瘍細胞を移植できるため、同種 HSC では再発率がより高くなる。自家移植前に分離された腫瘍細胞は、ex vivo で研究されている。

慢性 GVHD のない患者の場合、造血幹細胞移植後 6 か月ですべての免疫抑制剤を中止できるため、この患者群では晩期合併症はまれです。

造血幹細胞移植の予後

予後は、適応症および実施される手順によって異なります。全体的に、自家造血幹細胞移植のレシピエントでは 40% ～ 75%、同種移植のレシピエントでは 10% ～ 40% で疾患が再発します。再発した化学療法感受性リンパ腫患者における成功率（骨髄に悪性細胞がない状態）は 30% ～ 40%、寛解期にある急性白血病患者では 20% ～ 50% です。化学療法単独と比較して、造血幹細胞移植により多発性骨髄腫患者の生存率が改善します。疾患が進行した患者や反応性固形がん（乳がん、胚細胞腫瘍など）の患者では成功率は低くなります。GVHD のある患者では再発率は低下しますが、GVHD が重度の場合は全死亡率が上昇します。集中的な薬物療法、効果的な GVHD 予防、シクロスポリンをベースとした治療、適切な支持療法（抗生物質、単純ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスの予防など）により、再発のない造血幹細胞移植後の長期生存率が向上します。