サイトメガロウイルス肝炎
最後に見直したもの： 05.07.2025
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疫学
CMV感染は広く蔓延しており、成人の70～80%は血液中にウイルス中和抗体を保有しています。ウイルスは妊婦の4～5%で尿中に排泄され、子宮頸管擦過検体では10%の女性が、授乳中の母親の5～15%で母乳中に検出されます。様々な原因で死亡した新生児の5～15%に、全身性CMV感染の兆候が認められます。サイトメガロウイルス肝炎は、ウイルス性急性黄疸性肝炎の病因構成の1%を占めています。しかしながら、サイトメガロウイルス肝炎全体の有病率はこれまで研究されていません。
CMV感染源は、ヒト、病人、またはウイルスキャリアのみです。感染は接触によって起こり、頻度は低いものの、空気中の飛沫や経腸によっても起こります。さらに、輸血など、非経口的に感染することもあります。この感染経路は、一般に考えられているよりも一般的であるようで、ドナーからサイトメガロウイルスが頻繁に検出される（最大60％）ことからもそれが裏付けられています。胎盤を介した感染経路は確実に証明されています。胎児への感染は、ウイルスキャリアである母親から起こります。感染は胎盤を介して直接、または出産時に産道を通過する際に分娩中に起こります。新生児は母乳を介して感染する可能性があります。
サイトメガロウイルス肝炎の場合、感染の主な経路は明らかに非経口および周産期であり、その場合、サイトメガロウイルスは患者のリンパ器官を迂回して直接血液に入ります。
原因 サイトメガロウイルス肝炎
サイトメガロウイルスはヘルペスウイルス科に属し、1956年にM.スミスによって分離されました。現代の分類では、ヒトヘルペスウイルス5型（HHV5）と呼ばれています。現在、サイトメガロウイルスには2つの血清型が知られています。形態学的には、単純ヘルペスウイルスに類似しています。ウイルス粒子はDNAを含み、直径は120～140nmで、ヒト胎児線維芽細胞培養で良好に培養されます。ウイルスは室温で良好に保存され、エーテルおよび消毒剤に敏感です。インターフェロン作用は弱いです。サイトメガロウイルスはヒトにのみ病気を引き起こします。胎児および新生児は特にウイルスに対して感受性が高いです。
病原体
病因
サイトメガロウイルス肝炎の病因は未だ解明されていません。従来、CMVは主に胆管に感染し、胆汁うっ滞性肝炎を発症すると考えられてきました。しかしながら、CMVが肝実質に直接細胞変性作用を及ぼす可能性も否定できません。サイトメガロウイルスは紛れもなく肝親和性因子であると考える人もいます。この場合、先天性および後天性のCMV感染の両方で肝障害が観察されます。
サイトメガロウイルス肝炎における肝細胞の孤立性損傷の形成において、病原体の血液への直接侵入（非経口感染メカニズム）が重要な役割を果たします。この場合、ウイルスはリンパ系、ひいては所属リンパ節に侵入せず、ましてやそこで増殖することもありません。病原体は直ちに全身血流中に出現し、そこから肝実質に侵入します。病因連鎖のこの段階は、慣習的に実質拡散と呼ばれます。この場合、ウイルスは直ちに肝細胞に侵入し、そこで増殖のための条件を見つけます。
孤立性サイトメガロウイルス肝炎の病因においては、異なるサイトメガロウイルス遺伝子型の役割、および感受性個人の6番染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（HLA システム）の候補遺伝子の多型性を排除することはできません。
病理形態学
健康成人における急性サイトメガロウイルス肝炎の形態学的変化は、小葉内肉芽腫と類洞への単核細胞浸潤、および門脈周囲の炎症の組み合わせを特徴とする。肝細胞壊死は軽度である場合がある。
免疫不全の成人（腎移植を受けた患者）が慢性サイトメガロウイルス肝炎を患う場合、門脈周囲および類洞周囲の線維化、混合細胞浸潤、肝細胞のバルーン化、および胆汁うっ滞の兆候が観察されます。疾患の初期段階では、ウイルスの血行性拡散の結果、肝臓の類洞細胞にサイトメガロウイルス抗原が検出されます。肝細胞の壊死性、ジストロフィー性変化、リンパ球浸潤、クッファー細胞の活性化が認められますが、特異的な細胞形質転換はまれです。これらの患者のサイトメガロウイルス肝炎は、胆汁うっ滞症候群および胆管消失症候群を伴います。この場合、肝細胞からpp65抗原血症およびCMV DNAが検出され、肝硬変の兆候が観察されることがあります。
サイトメガロウイルス肝障害患者では、ウイルス性肝炎に特徴的な典型的な変化に加えて、好中球性多形核白血球の小凝集体が認められることがあります。これは、しばしば核内CMV封入体を伴う感染肝細胞の周囲に認められます。免疫組織化学染色法によって、典型的な核内CMV封入体を持たない細胞における細胞質の好塩基性顆粒は、サイトメガロウイルス物質の存在によって引き起こされることが明らかになっています。したがって、ウイルスの核内封入体だけでなく、細胞質の好塩基性顆粒もCMV肝炎の特徴的な徴候です。
一般的に、免疫不全患者の場合、CMV 感染は、免疫能のある CMV 肝炎患者よりも顕著な細胞変性効果を及ぼし、より広範囲の肝細胞溶解を引き起こします。
先天性CMV肝炎の小児における肝組織の形態変化は、肝細胞の巨細胞化、胆汁うっ滞、門脈線維症、胆管上皮の増殖、および劇症型の場合には広範囲の肝壊死を特徴とします。
症状 サイトメガロウイルス肝炎
サイトメガロウイルス肝炎には急性経過と慢性経過の両方があります。
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急性獲得性サイトメガロウイルス肝炎
小児、青年、若年成人における急性CMV肝炎は、伝染性単核球症の症状群の中で診断されることがあります。しかし、一部の症例では、単独の肝障害が認められます。この場合、無黄疸性、軽症、中等症、または重症の病型がみられます。単独の症例では、劇症肝炎を発症することもあります。
CMV肝炎の潜伏期間は正確には解明されていませんが、おそらく2～3ヶ月と考えられています。
黄疸前期。急性CMV肝炎の臨床症状および臨床検査値は、他の病因によるウイルス性肝炎のものと基本的に変わりません。病気は徐々に進行します。患者は食欲不振、脱力感、頭痛、腹痛を経験します。場合によっては、体温が38℃まで上昇することもあります。
急性 CMV A 型肝炎の黄疸前期の期間は、通常 3 日から 7 日間です。
黄疸前期の臨床症状が見られない場合もあります。そのような場合、サイトメガロウイルス肝炎の初期症状が黄疸の出現とともに現れます。
黄疸期。黄疸発症後の患者では、黄疸前期に観察された中毒症状が持続したり、悪化したりすることがあります。
急性サイトメガロウイルス肝炎の臨床症状および検査所見は、他の病因によるウイルス性肝炎の症状と根本的に異なるものではありません。
急性サイトメガロウイルス肝炎の黄疸期間の長さは 13 日から 28 日です。
病気の黄疸後期は、患者の健康状態の正常化、肝臓と脾臓の大きさの減少、酵素活性の大幅な低下を特徴とします。
慢性サイトメガロウイルス肝炎
慢性サイトメガロウイルス肝炎は、免疫不全患者（HIV感染者、免疫抑制療法を受けている患者、肝移植を受けた患者など）に最も多く発症します。そのため、様々な理由（自己免疫性肝疾患、ウイルス性肝炎など）で肝移植を受けた患者の11～28.5%に、サイトメガロウイルスによる移植片損傷が認められます。臨床的、生化学的、組織学的に肝炎の所見が認められる肝移植患者の20%の肝細胞から、CMV DNAが検出されます。
しかしながら、免疫能のある小児および成人においても、慢性サイトメガロウイルス肝炎を発症する可能性があります。この場合、慢性肝炎は一次性慢性過程として、または初期の顕性サイトメガロウイルス肝炎の結果として発症する可能性があります。
後天性慢性CMV肝炎患者の臨床パラメータおよび検査パラメータは、他の病因による慢性ウイルス性肝炎で観察されるものと基本的に変わりません。
獲得性慢性CMV肝炎の患者では、軽度から中等度の肝活動が優勢です。症例の約4分の3で、中等度から重度の肝線維化が診断されます。
寛解期には、慢性CMV肝炎患者の中毒症状は実質的に消失します。肝外症状はほとんどの患者で消失します。肝臓と脾臓は縮小しますが、完全に正常化するわけではありません。通常、肝臓の縁は肋骨弓下から1～2cm以内の突出となります。脾臓は肋骨弓縁から1cm未満のところで触知されます。血清中の酵素活性は正常値を超えません。
獲得性サイトメガロウイルス肝炎の臨床症状は、重症度が異なる急性および慢性ウイルス肝炎の臨床症状に一致します。獲得性慢性サイトメガロウイルス肝炎の4分の3の症例では、中等度および重度の肝線維化が診断されます。
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先天性サイトメガロウイルス肝炎
先天性CMV感染症は、多くの臓器や器官系に障害を伴う全身性の病型と、肝臓を含む局所性の病型の両方で発症する可能性があります。肝障害は先天性CMV感染症の典型例であり、患者の40～63.3%に認められます。肝臓の変化としては、慢性肝炎、肝硬変、胆管炎、小葉内胆汁うっ滞などが挙げられます。炎症から閉塞に至るまで、肝外胆道への障害が記録されています。現在まで、肝外胆道への障害（閉塞、嚢胞）の発生におけるサイトメガロウイルスの役割は明らかにされていません。
先天性サイトメガロウイルス肝炎は、主に生後数ヶ月の乳幼児に発症し、肝脾腫および生化学的活性を伴う無黄疸型、または黄疸、暗色尿、肝脾腫、高トランスアミナーゼ血症、アルカリホスファターゼおよびGGT値の上昇を伴う黄疸型で進行し、患者の半数で肝硬変が形成されます。同時に、先天性サイトメガロウイルス肝炎は、1波または2波の黄疸、軽度の中毒症状、肝細胞酵素活性の2～3倍の上昇、胆汁うっ滞症候群（患者の3分の1）を伴う急性型および遷延型で進行する可能性があり、まれに慢性経過をたどりますが、その場合、黄疸を伴わず、中等度または高度の病理学的活性を伴う一次性慢性過程として発症します。
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先天性原発性慢性サイトメガロウイルス肝炎
先天性慢性CMV肝炎の小児では、肝臓における病理学的プロセスの最小限の活動が症例の4分の1で診断され、低活動が症例の3分の1で診断され、中程度の活動が患者の3分の1で診断されます。
このプロセスは顕著な線維化形成を誘導します。患者の3分の1に顕著な線維化が診断され、残りの3分の1に肝硬変の兆候が見られます。
先天性慢性CMV肝炎の臨床症状および検査パラメータは、他の病因によるウイルス性肝炎と基本的な違いはありません。
寛解期には、先天性慢性CMV肝炎患者の中毒症状は実質的に消失します。肝外症状はほとんどの小児で消失します。肝臓と脾臓は縮小しますが、完全に正常化するわけではありません。通常、肝臓の縁は肋骨弓下から1～2cm以内の突出となります。脾腫を有する患者のほとんどでは、脾臓は肋骨弓縁から1cm未満の位置に触知されます。血清中の酵素活性は正常値を超えません。
肝移植患者におけるサイトメガロウイルス肝炎
サイトメガロウイルス肝炎は、免疫抑制療法を背景としたCMV感染において最もよくみられる症状です。このような症例では、肝生検の結果に基づいてサイトメガロウイルス肝炎の診断が確定し、ウイルス培養、ppb5抗原、PCR、免疫組織化学検査によって確定診断されます。CMV肝炎の患者の多くは孤立性の肝障害を呈し、全身性CMV感染を呈する患者はごくわずかです。患者にはガンシクロビルの静脈内投与が処方されます。エイズでは、サイトメガロウイルス肝炎は患者の3～5%に認められます。
同所性肝移植を受けた患者やエイズ患者では、サイトメガロウイルスが原因となる肝外胆管狭窄が生じる可能性があり、これは胆管上皮におけるウイルスBの検出によって確認されます。移植前に肝臓ドナーとレシピエントがサイトメガロウイルスに感染していることは、移植拒絶反応の一因と考えられています。
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サイトメガロウイルス肝炎の経過
病気の経過は急性（35％）で、1～3ヶ月以内に肝機能が完全に回復し、回復期に入ります。患者の65％は、顕性サイトメガロウイルス肝炎の結果として慢性化します。
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診断 サイトメガロウイルス肝炎
サイトメガロウイルス肝炎は、臨床、生化学、血清学的検査を組み合わせて診断されます。この疾患は通常、無力症性消化不良の症状（倦怠感、脱力、食欲不振）で始まり、肝臓の肥大と高発酵血症を伴います。患者の病歴から、現在の疾患の2～3ヶ月前に経腸栄養処置を受けたことが示唆される場合があり、血清中にA型、B型、C型、U型、G型などの肝炎ウイルスのマーカーは検出されません。
サイトメガロウイルス肝炎は、顕著な細胞溶解症候群を特徴とすることを考慮することが重要です。その診断には、アミノトランスフェラーゼ活性（ALT、AST）およびLDH分画（LDH-4、LDH-5）の測定が広く用いられています。肝細胞酵素活性の上昇は、急性肝炎および慢性サイトメガロウイルス肝炎の増悪期の特徴です。様々な形態のサイトメガロウイルス肝炎における肝細胞酵素活性の上昇の程度は、他の病因によるウイルス性肝炎の上昇の程度と一致します。
黄疸がある場合は、総ビリルビン値と抱合型ビリルビンと非抱合型ビリルビンの比率を測定することが重要です。
肝臓における炎症過程の活性は、血清中のタンパク質スペクトルにある程度反映されます。慢性CMV肝炎の患者の多くは、血清中の総タンパク質濃度が65～80g/lと正常範囲を維持しています。活動性の高い慢性CMV肝炎の患者では、アルブミン濃度の低下とγグロブリンおよび新星の割合の増加により、異常タンパク血症が形成されます。異常タンパク血症の性質は中等度で、アルブミン濃度が45%を下回り、γグロブリン濃度が25%を超える一部の患者でのみ顕著な発現を示します。
慢性サイトメガロウイルス肝炎の増悪期には、肝臓の炎症が重度になるほど、タンパク質合成機能の低下がより顕著になります。慢性肝炎患者では、主に肝臓の合成機能の低下により、様々な程度の血液凝固障害（低凝固）が生じます。
急性および慢性 CMV 肝炎の肝臓の超音波画像は、他の病因によるウイルス性肝炎のものと変わりません。
ドップラー超音波法は門脈系の血流と門脈大静脈吻合の存在を確認するために使用され、サイトメガロウイルスが原因の肝硬変患者を含む門脈圧亢進症の診断が可能になります。
形態学的研究により、肝臓における病理学的プロセスの性質とその方向を客観的に評価することができ、また治療の有効性の必須基準の 1 つとしても役立ちます。
穿刺生検の結果は、鑑別診断において決定的な価値を持つ場合があります。十分な大きさの肝臓穿刺があれば、得られる形態学的情報は、慢性肝炎の活動性や線維化の程度を評価し、治療方針を選択する上で決定的な重要性を持ちます。
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処理 サイトメガロウイルス肝炎
ガンシクロビルおよび組み換えインターフェロンA製剤は、サイトメガロウイルス肝炎の治療に使用されます。
以下は、慢性サイトメガロウイルス肝炎の治療にビフェロン療法を受けた85名の小児を対象とした臨床試験の結果です。このうち、31名は後天性サイトメガロウイルス肝炎、54名は先天性サイトメガロウイルス肝炎でした。49名の小児では、先天性サイトメガロウイルス肝炎に胆道系障害（44名で胆管閉鎖、5名で胆管嚢胞）が併発し、5名では中枢神経系障害が認められました。
観察対象となった患者のうち、男の子が 47 人、女の子が 38 人いた。1 歳未満が 55 人、1 歳から 3 歳が 23 人、3 歳以上が 7 人だった。
慢性ウイルス性肝炎の経過中、45名の小児がビフェロン直腸坐剤による単剤療法、31名がビフェロンと静脈内免疫グロブリンの併用療法、9名がビフェロンとガンシクロビルの併用療法を受けました。インターフェロンの投与量は500万/m²で、週3回投与されました。
治療期間は、67人の患者では6ヶ月、11人の小児では9ヶ月、7人の小児では12ヶ月でした。インターフェロン療法の有効性の基準は、EUROHEPコンセンサスに基づいて決定されました。
対照群は43名の小児で構成され、そのうち29名は先天性肝炎、14名はサイトメガロウイルス性慢性肝炎でした。これらの小児は、胆汁分泌促進剤、ビタミン剤、および肝保護剤のみを含む基礎治療を受けました。
臨床的および生化学的モニタリングに加えて、病気の経過中にサイトメガロウイルスの複製活動が検証されました。
ビフェロン療法を受けて完全寛解を達成した慢性CMV肝炎の小児の割合は低く、20%にも達しませんでした。しかし、ある程度の寛解を示した小児を合わせたグループは、治療を受けた小児全体の78.8%を占めました。同時に、患者の約4分の1では寛解が見られませんでした。また、対照群の小児では、同時期に自然寛解が認められなかったことも注目すべき点です。
先天性および後天性CMV肝炎の小児におけるビフェロン療法の有効性の比較解析では、ビフェロン療法の有無による寛解形成率に信頼性の高い差は認められなかった。p値はp>0.05からp>0.2の範囲であった。
サイトメガロウイルス肝炎の治療中の寛解達成頻度が治療レジメンに依存するという疑問に答えるため、3つのグループが特定されました。第1グループは、ビフェロン単独療法を受けた患者、第2グループはビフェロンと静注免疫グロブリンの併用療法を受けた小児、そして第3グループはビフェロンとガンシクロビルの併用療法を受けた小児です。
異なる群の患者間で治療結果に有意差は認められなかった。ビフェロンと静脈内免疫グロブリンの併用療法を受けた小児患者においてのみ、細胞溶解の重症度が低下する傾向が認められた。p値はp>0.05からp>0.1の範囲であった。
様々な治療レジメンを受けた小児における慢性サイトメガロウイルス肝炎におけるCMV複製活性の評価においても、同様のパターンが観察されました。動態観察中のCMV DNA検出頻度は、3群の小児においてほぼ同一でした。Viferonと静注免疫グロブリンの併用療法を受けた患者では、CMV複製活性がわずかに低下したのみでした。p値はp>0.05からp>0.2の範囲でした。
治療の詳細
防止