ミトコンドリア病

ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの構造、機能、および組織呼吸の障害によって引き起こされる、遺伝性疾患および病態の大きな異質なグループです。海外の研究者によると、新生児におけるこれらの疾患の発症率は5000人に1人です。

ICD-10コード

代謝障害、クラスIV、E70-E90。

これらの病態の性質に関する研究は、1962年に研究者グループが、甲状腺以外の代謝亢進、筋力低下、および基礎代謝率の上昇を呈する30歳の患者について報告したことに始まります。これらの変化は、筋組織ミトコンドリアにおける酸化リン酸化プロセスの障害に関連していると示唆されました。1988年には、他の科学者が、ミオパチーおよび視神経症の患者におけるミトコンドリアDNA（mtDNA）の変異の発見を初めて報告しました。10年後、幼児において呼吸鎖複合体をコードする核遺伝子の変異が発見されました。こうして、小児疾患の構造における新たな方向性、すなわちミトコンドリア病理学、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア脳ミオパチーが確立されました。

ミトコンドリアは細胞内小器官であり、赤血球を除くすべての細胞に数百個存在し、ATPを産生します。ミトコンドリアの長さは1.5μm、幅は0.5μmです。細胞周期を通して絶えず再生されます。この小器官には、外膜と内膜の2つの膜があります。内膜からは、クリステと呼ばれるひだ状の部分が内側に伸びています。内部空間は、細胞の主要な均質または微粒子物質であるマトリックスで満たされています。マトリックスには、DNAの環状分子、特定のRNA、カルシウム塩とマグネシウム塩の顆粒が含まれています。酸化リン酸化（シトクロムb、c、a、a3の複合体）と電子伝達に関与する酵素は、内膜上に固定されています。これは、基質酸化の化学エネルギーをATP、クレアチンリン酸などの形で蓄積されるエネルギーに変換するエネルギー変換膜です。外膜には、脂肪酸の輸送と酸化に関与する酵素が含まれています。ミトコンドリアは自己複製能力を持っています。

ミトコンドリアの主な機能は、好気性生物学的酸化（細胞による酸素の利用を伴う組織呼吸）です。これは、細胞内で徐々に放出される有機物のエネルギーを利用するシステムです。組織呼吸の過程では、様々な化合物（受容体と供与体）を介して、水素イオン（プロトン）と電子が酸素へと順次移動します。

アミノ酸の異化過程においては、炭水化物、脂質、グリセロール、二酸化炭素、水、アセチルコエンザイムA、ピルビン酸、オキサロ酢酸、ケトグルタル酸が生成され、これらはクレブス回路に入ります。生成された水素イオンは、アデニンヌクレオチド（NAD ⁺）とフラビンヌクレオチド（FAD ⁺）に受容されます。還元型補酵素であるNADHとFADHは、5つの呼吸複合体からなる呼吸鎖において酸化されます。

電子伝達の過程で、エネルギーは ATP、クレアチンリン酸、その他のマクロエネルギー化合物の形で蓄積されます。

呼吸鎖は、生物学的酸化の複雑なプロセス全体を実行する 5 つのタンパク質複合体によって表されます (表 10-1)。

• 1 番目の複合体 - NADH-ユビキノン還元酵素（この複合体は 25 個のポリペプチドで構成され、そのうち 6 個の合成は mtDNA によってコードされています）。
• 2 番目の複合体 - コハク酸ユビキノン酸化還元酵素（コハク酸脱水素酵素を含む 5 ～ 6 個のポリペプチドから構成され、mtDNA によってのみコードされています）。
• 3番目の複合体 - シトクロム C 酸化還元酵素（コエンザイム Q から複合体 4 に電子を伝達し、9〜10 個のタンパク質で構成され、そのうちの 1 つの合成は mtDNA によってエンコードされています）。
• 4番目の複合体 - シトクロム酸化酵素 [2つのシトクロム（aとa3）で構成、mtDNAによってコードされています]
• 5番目の複合体 - ミトコンドリア H ⁺ -ATPase (12〜14個のサブユニットで構成され、ATP合成を実行します)。

さらに、ベータ酸化を受けている 4 つの脂肪酸からの電子は、電子伝達タンパク質によって伝達されます。

ミトコンドリアではもう一つの重要なプロセス、すなわち脂肪酸のβ酸化が起こり、アセチルCoAとカルニチンエステルが形成されます。脂肪酸酸化の各サイクルでは、4つの酵素反応が起こります。

最初の段階は、アシル CoA 脱水素酵素 (短鎖、中鎖、長鎖) と 2 つの電子キャリアによって提供されます。

1963年、ミトコンドリアは母系で受け継がれる独自のゲノムを持つことが明らかにされました。これは16,569 bp長の小さな環状染色体1本で構成され、2つのリボソームRNA、22のトランスファーRNA、そして電子伝達系酵素複合体の13のサブユニット（うち7つは複合体1、1つは複合体3、3つは複合体4、2つは複合体5に属します）をコードしています。酸化リン酸化プロセスに関与するミトコンドリアタンパク質の大部分（約70種）は核DNAにコードされており、構造遺伝子の制御下でミトコンドリアマトリックス内で合成されるのはわずか2%（13種のポリペプチド）です。

MtDNAの構造と機能は核ゲノムとは異なります。第一に、mtDNAにはイントロンが含まれないため、核DNAと比較して遺伝子密度が高くなります。第二に、ほとんどのmRNAには5'-3'非翻訳配列が含まれません。第三に、mtDNAには調節領域であるDループがあります。複製は2段階のプロセスです。mtDNAの遺伝コードには核DNAとの違いも特定されています。特に注目すべきは、mtDNAには多数のコピーが存在することです。各ミトコンドリアには2～10コピー、あるいはそれ以上のコピーが含まれています。細胞には数百、数千のミトコンドリアが存在する可能性があることを考えると、mtDNAは最大1万コピー存在する可能性があります。これは突然変異に対して非常に敏感であり、現在、mtDNA 遺伝子をコードするタンパク質の点突然変異 (mit 突然変異)、mtDNA-tRNA 遺伝子の点突然変異 (sy/7 突然変異)、および mtDNA の大規模な再編成 (p 突然変異) の 3 種類の変化が確認されています。

通常、ミトコンドリアゲノムの細胞遺伝子型は全体にわたって同一（ホモプラスミー）ですが、突然変異が発生すると、ゲノムの一部は同一のままで、他の部分は変化します。この現象はヘテロプラスミーと呼ばれます。突然変異遺伝子の発現は、突然変異の数がある臨界レベル（閾値）に達したときに起こり、それを超えると細胞の生体エネルギープロセスに異常が生じます。このため、わずかな異常でも、エネルギーへの依存度が最も高い臓器や組織（神経系、脳、眼、筋肉）が最初に影響を受けることになります。

ミトコンドリア疾患の症状

ミトコンドリア病は、臨床症状の多様性に顕著な特徴があります。エネルギーに最も依存するシステムは筋肉系と神経系であるため、これらの系が最初に影響を受け、最も特徴的な症状が現れます。

ミトコンドリア疾患の症状

分類

ミトコンドリア疾患には、核ゲノム変異が病因および病態形成にどのように寄与しているかが不明確であるため、統一された分類は存在しません。既存の分類は、変異タンパク質が酸化リン酸化反応に関与しているかどうか、および変異タンパク質がミトコンドリアDNAと核DNAのどちらにコードされているかという2つの原則に基づいています。

ミトコンドリア疾患の分類

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

ミトコンドリア疾患の診断

ミトコンドリア病変の診断においては、形態学的検査が特に重要です。その情報価値の高さから、筋組織の生検と得られた生検標本の組織化学検査がしばしば必要となります。光学顕微鏡と電子顕微鏡を用いて同時に標本を観察することで、重要な情報が得られます。

ミトコンドリア疾患の診断

[ 9 ], [ 10 ]

ミトコンドリア疾患の治療

ミトコンドリア疾患の効果的な治療は、今日に至るまで未解決の問題です。その原因としては、早期診断の難しさ、疾患の病因における個々の関連性に関する研究の不足、一部の病態の希少性、病変の多臓器性に起因する患者の重症度（治療評価の複雑化）、そして治療効果の基準に関する統一的な見解の欠如などが挙げられます。薬物療法は、個々のミトコンドリア疾患の病因に関する知見に基づいて実施されています。

ミトコンドリア疾患の治療