ミトコンドリア病の診断

ミトコンドリア病の臨床徴候の遺伝および発現の性質の評価

原因いくつかのケースでmiotohondrialnye疾患は核ゲノムへの損傷によって引き起こされる可能性があるという事実に、病気の伝送は、メンデル遺伝の法則に準拠します。同じケースでは、病気の発症がミトコンドリアDNA突然変異によって引き起こされる場合、遺伝はミトコンドリアタイプ、すなわち母系に沿って伝達されるタイプに対応する。最後に、病原体が核とミトコンドリアゲノムの遺伝子に同時にダメージを与えて発生すると、遺伝は複雑になり、さまざまな要因によって決定されます。常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖、ミトコンドリア：この点で、正式な根拠（血統によって継承の性質）の系図の分析は、継承の非常に異なる種類を述べることができます。

そのような疾患の発症は、ピルビン酸または脂肪酸β酸化、クレブス回路の不適切な代謝は、核ゲノム遺伝子における突然変異と関連しているmiotohondrialnyh。常染色体劣性遺伝によって特徴付けられるこれらの病変については、彼の両親とき - 突然変異キャリア（ヘテロ接合体）、そして子供が - 父と母（ホモ接合体）由来の両方の継承された変異をサポートしています。両親は通常、健康に見え、および類似の疾患またはmikropriznakiは（いとこで）母親と父親の両方によって病気の子供（発端者の兄弟）とその親族の兄弟姉妹をご覧ください。

X連鎖遺伝型係合し劣性の場合（例えば、新生児フォームグルタル酸尿症II型、またはピルビン酸錯体、メンケス病などのE1サブユニットの欠乏）がよく少年と母親が変異のキャリアを突出し、彼の息子に転送苦しみます。母性遺伝はX連鎖敗北男女とも異なっています。女性のように、男性の発症率を分析するために必要な血統を分析する際にこれらのケースでは、それは表示されません。父親は、Y染色体の唯一の息子を送信することができるので、血統は、父、息子ラインによって疾患の伝送を追跡されていません。

ミトコンドリアのゲノムの損傷に疾患の発症（例えば、呼吸鎖疾患、視神経症、レーバー症候群MELAS、MERF、NARPらの数。）を観察母性遺伝とミトコンドリア子供は母親から受け継いので、それは男の子としてそれらを送信することができます。そして、女の子。このように、両性の人が同じように影響を受けます。この点で、血統は、母親からの病気の感染を確認する必要があります。

血統分析およびミトコンドリア病の親類の症状を見つける疾患（特徴表現力）の重症度など損傷したミトコンドリアの異なる数、それらの損傷の性質、細胞中の変異の異なる分布に関連することができる、広範囲に変えることができることに留意すべきです したがって、明らかな病気の兆候を検出することは必ずしも可能ではない。場合によっては、孤立した、消去された症状、または標的とされた検索によって検出され得る徴候が明らかになる。

ミトコンドリア病の開発は、ミトコンドリアの主要な部分に損傷に関連することができる、いわゆる微小欠失（例えば、カーンズ・セイヤー症候群、ピアソン症候群、難聴、進行性外眼筋麻痺、等を有する糖尿病のいくつかの形態）。これらのケースでは、多くの場合、すぐに受精（変異後受精卵に発生した、新たな突然変異の出現に関連した疾患の発症以来、親戚の特徴的な症状を見つけることができませんデノボ）。疾患は散発的です。多くの場合、常染色体優性のこれらの疾患には、遺伝の常染色体優性パターンを有するmtDNAの変異（複数の欠失）の存在にもかかわらず、ミトコンドリアDNAにおける複数の変異、脳筋症の例えば、いくつかの形態、眼疾患を有するミオパシーに関連する状態の数を継承しました。

しかし、メンデルの常染色体優性型とは対照的に、ミトコンドリアの病理学における遺伝は、その後の世代において多数の冒された個体によって特徴付けられる。

最後に、mtDNAミトコンドリアの枯渇または細胞内でのそれらの不在に関連するミトコンドリア病は、常染色体劣性の形で遺伝することがあります。これらには、先天性の筋障害、心筋症、神経障害症候群、乳酸アシドーシス、肝障害などが含まれる。

病気の遺伝的伝達の性質の研究は、医学的予後にとって非常に重要であり、ミトコンドリアの病理形成の機序およびその遺伝型の知識を有する臨床徴候の詳細な分析が必要である。

臨床症状の発現は、生後1日から成人期までに大きく異なる。この指標を分析する際には、それぞれが一定の年齢を持つため、生体内の形態を考慮する必要があります。

ミトコンドリア病で観察される交換障害は、ほとんどの場合、進行性である。初期症状はしばしば軽度であり、その後進行し、重度の障害障害につながる可能性がある。良性乳児ミオパチーおよびLeberの光学的神経障害のいくつかの形態のような病変のまれな形態は、好都合で逆行し得る。

実験室研究では、ミトコンドリア病の特徴的な属性に注意を払う：

• アシドーシスの存在;
• 血液中の乳酸塩およびピルビン酸塩のレベルの上昇、15を超える乳酸塩/ピルビン酸塩指数の増加、特にグルコース負荷または運動により増強される;
• 高血圧;
• 低血糖;
• 高アンモニア血症;
• アセトアセテートおよび3-ヒドロキシブチラートの濃度を増加させる工程;
• 血液中の3-ヒドロキシ酪酸/アセト酢酸比の増加;
• 血液および尿中のアミノ酸含量の増加（アラニン、グルタミン、グルタミン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン）;
• 血液中の高レベルの脂肪酸;
• 有機酸と尿との過分泌;
• 血液中のカルニチン濃度の低下;
• 生物学的液体中のミオグロビン含量の増加;
• 筋細胞および線維芽細胞におけるミトコンドリア酵素の活性の低下。

これらの指標の診断価値は、食事負荷の方が断食よりも高い。実際には、グルコース負荷の背景にある血液中の乳酸塩の測定により、グルコースの追加負荷による呼吸鎖の不一致をより明確に識別することを可能にする診断テストが実証されている。

ミトコンドリア機能不全およびその特異的な生物学的形態の実験室診断のために、日常的なルーチンの生化学的調査方法では不十分であり、特別な試験が必要である。骨格筋生検標本における酵素活性を他の組織よりも分析することが特に便利である。呼吸鎖酵素、特にクエン酸シンテターゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ及びシトクロムC-オキシダーゼの活性を測定することが可能である。

形態学的および分子遺伝学的研究のデータ

ミトコンドリアの病態の診断における形態学的研究は特に重要である。重要な情報の重要性のために、得られた生検標本の筋肉生検および組織化学検査を行うことがしばしば必要である。重要な情報は、光と電子顕微鏡による材料の同時検査によって得ることができる。

ミトコンドリア病の重要なマーカーの一つ- 「ぼろ」赤繊維の現象[現象RRF （赤色ぼろ線維）]は、 1963年に設立され、彼が原因増殖および遺伝的筋肉繊維のエッジによって変更異常なミトコンドリアの焦点蓄積に形成するように結合。この現象は、この目的の、異なるミトコンドリアマーカーおよび免疫学的方法のさまざまなゴモリ特殊な染色が、近年でを使用して光学顕微鏡で検出しました。

ミトコンドリア病理の他の形態学的特徴には、

• ミトコンドリアの大きさの急激な増加;
• 小脳辺縁系におけるグリコーゲン、脂質およびカルシウムコングルメートの蓄積;
• ミトコンドリア酵素の活性の低下;
• コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）酵素、NADHオキシドレダクターゼ、シトクロムC-オキシダーゼなどの活性顆粒の破壊された分布

筋肉組織非特異的な形態学的特徴を検出することができる光顕微鏡によるミトコンドリア疾患を有する患者において：筋線維、蓄積sarkoplazmennyh質量、筋小好塩基球増加筋溶解subsarkolemmalnyh部の存在、筋核数の増加、再生処理等の活性化の局所壊死。

「でこぼこ」赤繊維の現象の役割の調査は、MELAS症候群、MERRF、カーンズ・セイヤー、慢性進行性眼筋麻痺および他の関連のmtDNA突然変異のような状態の診断のためのその重要性を示しました。デュシェンヌ型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、筋緊張性ジストロフィー、受信薬（クロフィブラート）、および他の病的状態：この現象は、他の疾患において起こり得ます。したがって、原発性ミトコンドリア病と並んで、RRFの現象は、二次ミトコンドリア機能不全を伴うことがある。

現在、筋組織の組織化学的および電子顕微鏡的検査は、ミトコンドリア機能不全の徴候を検出するために広く使用されている。場合によっては、特に光学顕微鏡による筋肉組織の正常な形態学的画像を用いて診断を助ける。

電子顕微鏡徴候 - 内側と外膜の間に局在化し、それらの形状及び大きさのミトコンドリア増殖違反の検出、解体及びクリステを増加させる、筋細胞膜下の異常なミトコンドリアの蓄積、脂質異常準結晶の蓄積（主にタンパク質からなる）又は好濃性封入体またはしばしばマトリックス（トリグリセリドを主成分とする）に位置するクリスタの球状クラスターの限界

一部の患者では、白血球における細胞化学的異常を検出することが可能である。

生化学的および形態学的研究の複合体は、特殊なDNA診断実験室で行われる分子診断（核またはミトコンドリア変異の検出）の現代的な方法によって補完される。ミトコンドリア病では、様々なタイプの突然変異が同定される：点、欠失、重複、DNAの定量的異常など。

MtDNAに変異がない場合、ミトコンドリアの病理が疑われる場合には、核DNA検査が行われる。

診断の基準

ミトコンドリア病の診断基準には2つのグループがあります。基本的な診断基準（第1グループ）。

• 臨床：
  • 確立された診断：症候群MERRF、MELAS、NARP、MNGIE、ピアソン、Leberの神経障害、Leah病、Alpers;
  • プレゼンス2または以下の機能の組み合わせ：
    • 呼吸鎖疾患のための多機能性損傷の特徴的な損傷;
    • 悪化のエピソードまたは家族におけるミトコンドリア突然変異の存在を伴う進行中のコース;
    • 適切な検査を実施して代謝性疾患および他の疾患を排除する。
• 組織学的 - 2％以上の筋肉組織におけるRRF現象の検出。
• 酵素：
  • シトクロムCオキシダーゼ陰性繊維;
  • 呼吸鎖複合体の酵素の活性の低下（組織中のノルムの20％未満、細胞またはいくつかの組織中の<30％）。
• 機能的 - 繊維芽細胞におけるATP合成の3標準偏差以上の減少。
• 分子遺伝学的 - 核またはmtDNAの病原的に重要な突然変異。

追加の診断基準（第2群）。

• 臨床的 - 呼吸鎖の疾患（死産、胎児の運動活動低下、新生児期の早期死、運動障害、発達障害、新生児期の筋トーヌス障害）において起こる非特異的症状。
• 組織学的 - RRFの現象、ミトコンドリアの亜開口下の蓄積またはそれらの異常のわずかなパーセンテージ。
• 酵素 - 呼吸複合体の酵素の低い活性（組織中のノルムの20〜30％、細胞または細胞系の30〜40％）。
• 機能的 - ガラクトースを含む培地中で線維芽細胞のATPの合成を2-3標準偏差または線維芽細胞の増殖の欠如により低下させる。
• 分子遺伝学 - 推定された病原性リンクを有する核またはmtDNAの突然変異の検出。
• 代謝 - 1つまたは複数の代謝物の検出。これは細胞の生体エネルギーの違反を示します。

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