混合型クリオグロブリン血症と腎障害
最後に見直したもの： 04.07.2025
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原因 混合型クリオグロブリン血症
現在、「本態性クリオグロブリン血症」という用語は、混合型クリオグロブリン血症の原因がウイルス感染であることを明確に特定しているため、条件付きで解釈されるべきです。ほとんどの場合、クリオグロブリン血症はHCVに関連しており、他のウイルス（エプスタイン・バーウイルス、A型肝炎、B型肝炎）の影響はそれほど重要ではありません。HCV感染患者におけるクリオグロブリン血症の検出頻度は34～54%です。混合型クリオグロブリン血症では、血液中にHCV感染マーカーが検出される頻度は63～76%、クリオプレシピテート中に検出される頻度は75～99%です。
HCVは、ポリクローナル（IgM）またはモノクローナル（IgMic）リウマチ因子を産生する特定のBリンパ球クローンの増殖を刺激すると考えられています。後者は血中または体内でIgG（HCV感染において、IgGはHCVに対する抗体の性質を示す）と結合し、II型クリオグロブリンを形成します。糸球体毛細血管を含む小血管壁への沈着は、補体成分の消費を伴い、血管壁の損傷と炎症の発症を引き起こします。
混合クリオグロブリンのモノクローナルIgMicリウマチ因子は、糸球体メサンギウム基質のフィブロネクチンに結合する能力を有することが判明し、これがII型クリオグロブリンの高い腎炎誘発能を説明しています。腎障害は混合クリオグロブリン血症のどちらの型でも認められますが、II型ではその頻度が3倍高くなります。
腎臓症状が非特異的なタイプ III とは異なり、モノクローナル IgMic を伴うタイプ II は特殊な形態学的特徴を伴う糸球体腎炎を発症するため、糸球体腎炎の別の変異体であるクリオグロブリン血症として考えることができます。
病因
形態学的には、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎は、メサンギオキャピラリー糸球体腎炎の一種であり、ほぼII型混合型クリオグロブリン血症と関連し、特発性メサンギオキャピラリー糸球体腎炎I型およびびまん性増殖性ループス腎炎の両方とは異なる特徴を特徴としています。これらの特徴には以下が含まれます。
- 白血球、主に単球/マクロファージによる糸球体の大規模な浸潤により、顕著な毛細血管内増殖が引き起こされます。
- 糸球体毛細血管における、いわゆる「腔内」血栓の存在。これは、様々な大きさの非晶質で好酸球性のPAS陽性沈着物であり、毛細血管壁の内面に隣接し、しばしば毛細血管の内腔を完全に閉塞する。免疫蛍光法では、これらの毛細血管内沈着物の組成中に、循環血中のクリオグロブリンと同一のクリオグロブリンが存在することが明らかになった。電子顕微鏡検査では、これらの沈着物が線維状または微小管状の構造を示し、これは同じ患者からin vitroで得られたクリオプレシピテートの構造と同一である。
- 糸球体基底膜と内皮細胞または新たに形成された膜状物質との間に単球／マクロファージが介在することで生じる二重壁糸球体基底膜。二重壁糸球体基底膜は、メサンギウム細胞の介在に起因するメサンギウム毛細管性糸球体腎炎よりも、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎においてより顕著である。クリオグロブリン血症性糸球体腎炎患者の約30%は、フィブリノイド壊死と血管壁への単球浸潤を特徴とする小型および中型動脈の血管炎の特徴を有する。腎血管炎は糸球体病変がない場合にも発生することがあり、腸間膜動脈の紫斑または血管炎の重症度と相関することが多い。
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症状 混合型クリオグロブリン血症
混合型クリオグロブリン血症の症状には、クリオグロブリン血管炎の発症が含まれます。これは、平均してHCV感染後15年を経過した患者の50～67%に認められます。クリオグロブリン血管炎は女性に最も多く発症し、そのほとんどが40～50歳です。クリオグロブリン血管炎の症状は、顕著な多型性によって特徴付けられます。最も一般的な症状は、下肢の皮膚に触知可能な紫斑で、潰瘍、関節痛、レイノー症候群、末梢性多発神経障害を伴うこともあります。腹痛症候群（場合によっては外科的介入が必要となる）と肝脾腫も特徴的な症状です。シェーグレン症候群とリンパ節腫脹は、それほど多くみられません。
混合型クリオグロブリン血症における腎障害
糸球体腎炎は最も一般的な内臓炎であり、混合型クリオグロブリン血症患者の35～50%に認められます。混合型クリオグロブリン血症および腎障害の症状は、通常、最初の兆候（紫斑、関節痛）から数ヶ月または数年後に現れますが、一部の患者では、クリオグロブリン血症の発症時に既に糸球体腎炎が腎外症状と併発しています。まれに、糸球体腎炎の発症が混合型クリオグロブリン血症の他の症状（ネフローゼマスク）に先行する場合もあります。腎疾患は、患者の約4分の1で急性腎炎症候群、20%でネフローゼ症候群として発現し、50%以上でタンパク尿および赤血球尿を伴う中等度の尿路症候群として発現します。患者の5%未満では、発症当初から糸球体腎炎が急速に進行するか、乏尿性急性腎不全として発症します。クリオグロブリン血症性糸球体腎炎の患者は、早期に、そして多くの場合重篤な動脈性高血圧を呈し、その合併症（急性心筋梗塞、脳卒中）により死に至ることもあります。
混合型クリオグロブリン血症における糸球体腎炎の経過は多岐にわたります。特に急性腎炎症候群を呈する患者の約3分の1は、数日から数週間以内に腎機能の寛解に達します。ほとんどの場合、尿路症候群は最小限で腎機能は正常という安定した腎炎経過を示します。患者の20％では、糸球体腎炎が波状の経過を辿り、急性腎炎症候群の頻繁な再発を伴います。通常、血管炎の増悪および腎外症状の再発と同時に起こります。クリオグロブリン血症が持続的に高い、または増加傾向にある患者では、末期腎不全の発症を伴うクリオグロブリン性糸球体腎炎の進行は、通常、まれにしか認められません（症例の10％）。クリオグロブリン血症性血管炎における腎障害の重症度は、通常、クリオグロブリン血症のレベルとは相関しないと考えられていますが、NAの研究では、Mukhina、LV Kozlovskayaは、II型クリオグロブリンの高値（1 mg/ml以上）を伴う急速進行性糸球体腎炎およびネフローゼ症候群の頻度が高いことを明らかにしました。
フォーム
クリオグロブリンは、可逆的な冷沈降特性を有する血清免疫グロブリンです。その組成により、3種類のクリオグロブリンが存在します。
- I 型クリオグロブリンは主に IgM クラスのモノクローナル免疫グロブリンです。このタイプのクリオグロブリンは多発性骨髄腫やワルデンシュトレーム病に見られ、腎臓損傷を引き起こすことはほとんどありません。
- II型およびIII型のクリオグロブリンは、少なくとも2つの免疫グロブリンから構成されるため、混合型です。そのうちの1つ（ポリクローナルIgG）は抗原として作用し、もう1つは抗体であり、これに結合した免疫グロブリン（抗IgG）です。抗IgGは通常、リウマチ因子活性を有するIgMクラスです。II型のクリオグロブリンの構成は、モノクローナルIgM（主に1種類の軽鎖（κ）を含む）、III型はポリクローナルIgM（κ軽鎖およびX軽鎖を含む）です。
II型およびIII型の混合型クリオグロブリン血症は、多くの感染症および自己免疫疾患で発症する可能性があり、この場合は二次性混合型クリオグロブリン血症と呼ばれます。最近まで、約30%の患者において、クリオグロブリン血症と他の病態との関連性が証明されていませんでした。これが「本態性クリオグロブリン血症」という用語の誕生につながりました。本態性クリオグロブリン血症は、1966年にM.メルツァーによって、全身倦怠感、紫斑、関節痛（メルツァー三徴）とII型クリオグロブリン血症を併発する症候群として記述されました。
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処理 混合型クリオグロブリン血症
活動性クリオグロブリン血症性糸球体腎炎（腎不全が急速に進行する急性腎炎および/またはネフローゼ症候群）の治療には、免疫抑制療法（グルココルチコイドと細胞増殖抑制剤の組み合わせ）と血漿交換（凍結保存）を処方する必要があります。
- グルココルチコイドによる混合型クリオグロブリン血症の治療は、まず超高用量（メチルプレドニゾロン 1 g）を 3 日間静脈内投与し、その後、プレドニゾロンを 1 mg/kg 体重/日の用量で 4 週間経口投与に移行します。その後、薬剤の投与量を徐々に維持量まで減らし、数ヶ月間維持します。シクロホスファミドは、急性腎炎またはネフローゼ症候群が緩和されるまで、1 日 2 mg/kg 体重/日の用量で少なくとも 4 か月間、またはパルス療法として 800～1000 mg を 3～4 週間間隔で静脈内投与します。シクロホスファミドの投与量は腎機能の状態によって異なります。血中クレアチニン濃度が 450 μmol/l を超える場合は 50% 減量します。
- 血漿交換療法または凍結アフェレーシスは、能動免疫抑制療法と組み合わせて、2～3 週間のみ週 3 回実施されます。これにより、処置の終了後にクリオクリットの上昇により発生する可能性のあるリバウンド症候群の発症を防ぐことができます。
現在、糸球体腎炎を含むクリオグロブリン血症性血管炎の治療アプローチは変化しており、これはクリオグロブリン血症とHCV感染との関連性の特定によって促進されました。混合型クリオグロブリン血症の病因治療は、ウイルスの根絶を目的としており、クリオグロブリン血症およびそれによって引き起こされる血管炎の臨床症状の消失につながると考えられています。この目的のために、αインターフェロン薬の単剤療法またはリバビリンとの併用療法が推奨されています。できれば、αインターフェロン薬を1日500万IU投与し、リバビリン（1日1000～1200mg）と併用して、長期（12ヶ月間）治療を行うことが望ましいでしょう。
HCV 関連クリオグロブリン血症性血管炎における抗ウイルス薬の有効性に関する多くの研究では、抗ウイルス薬が皮膚プロセスの経過を改善し、HCV マーカーの除去、クリオクリット値の低下、CH-50 の増加をもたらすものの、糸球体腎炎の活動には影響せず、その進行を阻止しないことが示されています。
さらに、この効果は短期間でしか持続しませんでした。治療を中止するとウイルス血症が再発し、その後3～6ヶ月の間にクリオグロブリン血症性血管炎の増悪が頻繁に起こりました。この点から、腎機能障害を伴わない重度の排尿症候群、または腎不全の初期症状を呈するHCV関連クリオグロブリン血症性腎炎の患者には、抗ウイルス療法が推奨されます。急性腎炎またはネフローゼ症候群と急速に進行する腎不全を呈する活動性HCV関連クリオグロブリン血症性腎炎の患者には、グルココルチコイドおよび細胞増殖抑制薬と血漿交換療法の併用が適応となります。
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