褐色細胞腫（クロムアフィノーマ） - 情報の概要

クロム親和性腫瘍（良性および悪性）、褐色細胞腫、褐色芽細胞腫は、副腎髄質、交感神経節、傍神経節にある特殊な細胞から発生する腫瘍の同義語です。

褐色細胞腫は、典型的には副腎に存在するクロマフィン細胞のカテコラミン産生腫瘍です。持続性または発作性の高血圧を引き起こします。診断は、血中または尿中のカテコラミン産物の測定に基づいて行われます。画像検査、特にCTやMRIは腫瘍の局在を特定するのに役立ちます。治療は、可能であれば腫瘍を外科的に切除することです。血圧をコントロールするための薬物療法には、α遮断薬が含まれ、場合によってはβ遮断薬との併用が行われます。

細胞とそこから発生する腫瘍は、組織切片をクロム塩（クロモス）で処理すると褐色（ファイオス）に染まることから、その名が付けられました。クロマフィン組織由来の副腎外腫瘍は傍神経節腫と呼ばれることもあり、また、局在にかかわらず、同じ起源を持つ非機能性腫瘍はケモデクトーマと呼ばれます。ほとんどの場合、クロマフィン組織の腫瘍はカテコールアミンを分泌し、それが臨床経過を決定づけます。

褐色細胞腫は、動脈性高血圧患者の約0.3～0.7%に認められます。他のデータによると、100万人あたり20人の患者がいるとされており、高血圧で死亡した患者の剖検結果によると、クロマフィノーマは症例の0.08%に認められます。

褐色細胞腫は新生児から高齢者まであらゆる年齢層で報告されていますが、最も多く見られるのは25歳から50歳までの層です。ロシア医学アカデミー実験内分泌・ホルモン化学研究所で手術を受けた約400人の褐色細胞腫患者のうち、5歳から15歳までの小児が10%、25歳から55歳までの患者が70%、55歳以上の患者が15%を占めました。成人患者の60%以上は女性です。5歳から10歳までの小児では男児が、それ以上の年齢の小児では女児が圧倒的に多く見られます。

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褐色細胞腫の原因は何ですか?

分泌されるカテコールアミンには、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ドーパが様々な割合で含まれています。褐色細胞腫の約90%は副腎髄質に発生しますが、神経細胞由来の組織である他の組織にも発生することがあります。発生部位としては、大動脈に沿って後腹膜に位置する交感神経鎖の傍神経節、頸動脈小体（ツッカーカンドル器官）、大動脈分岐部、泌尿生殖器系、脳、心膜嚢、類皮嚢胞などが挙げられます。

副腎髄質の褐色細胞腫は男女ともに同程度に発生し、両側性は10%（小児では20%）で、10%以上が悪性です。副腎外腫瘍の30%は悪性です。褐色細胞腫はどの年齢でも発症しますが、20～40歳代に最も多く見られます。

褐色細胞腫の大きさは様々ですが、平均直径5～6cmです。重量は50～200gですが、数kgに及ぶ腫瘍も報告されています。触知できるほど大きくなったり、圧迫や閉塞の症状を引き起こしたりすることは稀です。組織学的所見に関わらず、腫瘍は被膜への浸潤や転移がない限り良性と考えられていますが、例外もあります。

褐色細胞腫は、家族性多発性内分泌腫瘍症（MEN）症候群のIIA型およびIIB型の一部である可能性があり、これらの型では他の内分泌腫瘍が併存したり、連続して発症したりすることがあります。褐色細胞腫は神経線維腫症（レックリングハウゼン病）患者の1%に発生し、フォン・ヒッペル・リンドウ病と同様に、血管腫や腎細胞癌と併発することもあります。家族性褐色細胞腫および頸動脈小体腫瘍は、コハク酸脱水素酵素の変異と関連している可能性があります。

褐色細胞腫（クロマフィノーマ）の原因と病態

褐色細胞腫の症状

高血圧は患者の 45% で発作性であり、これが主症状です。褐色細胞腫は高血圧患者の 1000 人に 1 人で発生します。一般的な症状と徴候には、頻脈、発汗増加、起立性低血圧、頻呼吸、冷たく湿った皮膚、重度の頭痛、動悸、吐き気、嘔吐、心窩部痛、視覚障害、呼吸困難、知覚異常、便秘、不安などがあります。発作性発作は、腫瘍の触診、姿勢の変化、腹部の圧迫またはマッサージ、麻酔の導入、精神的外傷、閉塞 (介在性血管拡張を阻害することで逆説的に圧力が上昇する)、排尿 (腫瘍が膀胱にある場合) によって引き起こされる可能性があります。高齢患者では、持続性高血圧を伴う重度の体重減少は褐色細胞腫を示唆している可能性があります。

発作性発作以外で身体検査を実施した場合、高血圧以外には通常、特記すべき所見はありません。網膜症や心肥大は、高血圧の程度から予想されるほど重症ではない場合が多いですが、特異的なカテコラミン心筋症を発症する可能性があります。

褐色細胞腫（クロマフィノーマ）の症状

褐色細胞腫の診断

典型的な症状、または突然の原因不明の重度の高血圧を呈する患者では、褐色細胞腫が疑われることがあります。診断には、血清または尿中のカテコールアミン産物の高値を測定することが必要です。

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血液検査

血漿遊離メタネフリンの感度は最大99%です。血漿メタネフリン濃度は持続的に上昇するのに対し、エピネフリンとノルエピネフリンは断続的に分泌されるため、この検査は循環血中のエピネフリンやノルエピネフリンよりも感度が高くなります。しかし、血漿ノルエピネフリン濃度が有意に上昇している場合は、診断の可能性が高くなります。

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尿検査

尿中メタネフリンは血漿中遊離メタネフリンより特異度が低く、感度は約 95% です。2、3 回正常な結果が見られた場合は、この診断は難しいと考えられます。尿中エピネフリンおよび尿中ノルエピネフリンの信頼性はほぼ同等です。尿中におけるエピネフリンおよびノルエピネフリンの主な代謝産物は、メタネフリンであるバニリルマンデル酸 (VMA) およびホモバニリン酸 (HVA) です。健康な人はこれらの物質を微量に排泄します。24 時間後の正常値は、遊離エピネフリンおよびノルエピネフリン < 100 μg (< 582 nmol)、総メタネフリン < 1.3 mg (< 7.1 μmol)、VMA < 10 mg (< 50 μmol)、HVA < 15 mg (< 82.4 μmol) です。褐色細胞腫および神経芽腫では、エピネフリンおよびノルエピネフリンの腎排泄量が増加しています。ただし、他の疾患（昏睡、脱水、睡眠時無呼吸など）や重度のストレス、ラウウォルフィアアルカロイド、メチルドパ、カテコールアミンを服用している患者、大量のバニラを含む食品を摂取した後（特に腎不全がある場合）には、これらの物質の排泄が増加することがあります。

その他の研究

血液量は限られており、ヘモグロビン値およびヘマトクリット値は偽高値を示すことがあります。高血糖、糖尿、顕性糖尿病、空腹時血漿遊離脂肪酸およびグリセロール値の上昇がみられることがあります。血漿インスリン値は血糖値に比べて非常に低い値を示します。褐色細胞腫の切除後、特に経口血糖降下薬を服用している患者では低血糖が起こることがあります。

ヒスタミンおよびチラミン誘発試験は危険であり、使用すべきではありません。ヒスタミン（0.51mgを急速静脈内投与）は、正常血圧の褐色細胞腫患者において2分以内に35/25mmHgを超える血圧上昇を引き起こしますが、現時点では必須ではありません。フェントラミンメシル酸塩は高血圧クリーゼの治療に必要です。

一般的なアプローチとしては、24時間尿中カテコラミン排泄量をスクリーニング検査として用い、誘発試験は避けることです。血漿中カテコラミン値が上昇している患者では、経口クロニジンまたは静脈内フェントラミンを用いた抑制試験が用いられる場合もありますが、必要となることは稀です。

スクリーニング結果が異常な患者では、腫瘍の位置を特定するための画像診断が必要になることがあります。胸部および腹部の CT または MRI を、造影剤の有無にかかわらず使用する必要があります。等張造影剤を使用する場合は、α 遮断は不要です。PET も使用され、ある程度の成果を上げています。副腎静脈を含むさまざまな部位から採血した大静脈カテーテル法による血漿サンプル中のカテコラミンの繰り返し測定は、腫瘍の位置特定に役立つ可能性があります。腫瘍が排出される静脈ではノルエピネフリンが上昇します。副腎静脈中のノルエピネフリン/エピネフリン比は、少量の副腎由来のカテコラミンの発生源を特定するために役立つ可能性があります。核医学画像診断を伴う放射性医薬品も、褐色細胞腫の位置特定に有効です。米国以外では、123-1-メタドベンジルグアニジン (MIBG) が最も一般的に使用されています。0.5 mCi を静脈内投与し、1、2、3 日目にスキャンします。正常な副腎組織は薬剤を蓄積しませんが、褐色細胞腫では90%の症例で蓄積します。画像検査は通常、病変がCTまたはMRIで検出できるほど大きい場合にのみ陽性となりますが、副腎腫瘤がカテコールアミンの発生源である可能性が高いことを確認するのに役立つ場合があります。131-1-MIBGは感度の低い代替検査です。

関連する遺伝子異常（例：神経線維腫症におけるカフェオレ斑）を検索する必要があります。患者は血清カルシウム（および場合によってはカルシトニン）と臨床データから判断されるその他の検査によりMENのスクリーニングを受ける必要があります。

褐色細胞腫（クロマフィノーマ）の診断

褐色細胞腫の治療

外科的切除が第一選択の治療法です。通常、手術はβ遮断薬（通常はフェノキシベンザミン20～40mgを1日3回経口投与、プロプラノロール20～40mgを1日3回経口投与）の併用療法で高血圧がコントロールされるまで延期されます。

十分な遮断効果が達成されるまで、遮断薬は使用すべきではありません。ドキサゾシンなどの一部の遮断薬は効果的かもしれませんが、忍容性はより優れています。最も効果的かつ安全な遮断薬は、手術前の3日間、毎日2時間、0.9%生理食塩水に溶解したフェノキシベンザミン0.5mg/kgを静脈内投与することです。ニトロプルシドナトリウムは、高血圧クリーゼに対して術前または術中に投与することができます。両側腫瘍が同定または疑われる場合（MEN患者など）、両側副腎摘出術による急性グルココルチコイド不全を回避するため、手術前および手術中に十分なヒドロコルチゾン（100mgを1日2回静脈内投与）を投与する必要があります。

褐色細胞腫のほとんどは腹腔鏡下で切除可能です。動脈内カテーテルによる持続的な血圧モニタリングと血液量コントロールを継続する必要があります。麻酔は非不整脈誘発性薬剤（例：チオバルビツール酸）で導入し、その後エンフルランで継続する必要があります。手術中は、高血圧はフェントラミン15mgの静脈内投与またはニトロプルシドナトリウムの点滴（24mcg/(kg-分)）で、頻脈性不整脈はプロプラノロール0.52mgの静脈内投与でコントロールする必要があります。筋弛緩薬が必要な場合は、非ヒスタミン放出薬が推奨されます。術前のアトロピンの使用は避けてください。腫瘍摘出前には、失血を防ぐため、輸血（12単位）を行う必要があります。術前に血圧が良好にコントロールされている場合は、血液量を増やすために高塩分食が推奨されます。低血圧が現れた場合は、ノルエピネフリン412mg/Lを含むブドウ糖液の点滴を開始してください。レバテレノールに反応しない低血圧患者の一部には、ヒドロコルチゾン100mgの静脈内投与が有効な場合があります。

悪性転移性褐色細胞腫は、α遮断薬およびβ遮断薬で治療されます。腫瘍は無痛性で、長期間残存することがあります。血圧をコントロールする必要があります。残存病変の治療に1311-メタヨードベンジルグアニジン（MIBG）を使用することで、生存期間が延長します。放射線療法は骨痛を軽減する可能性があります。化学療法は効果がほとんどありませんが、他の治療法が無効の場合に用いられることがあります。

褐色細胞腫（クロマフィノーマ）の治療