褐色細胞腫（クロマフィノーマ）の症状

クロマフィノーマの患者は2つのグループに分けられます。1つ目は、いわゆる無症候性腫瘍の症例です。このような腫瘍は、高血圧の既往歴がなく、様々な原因で死亡した患者の剖検中に発見されます。このグループには、高血圧危機が疾患の最初で最後の兆候であった患者も含まれます。これは、抜歯、パンナトリウムの開口、外傷など、何らかの状況によって引き起こされ、心血管系または脳血管系の合併症により致命的な転帰を辿ったためです。生前に非機能性のクロマフィン組織腫瘍が発見されるのは、ほとんどの場合、「腹部腫瘍」の手術後に偶然発見され、切除された腫瘍の真の起源が形態学的検査によってのみ特定される場合です。クロマフィノーマの臨床経過の2つ目のグループには、機能性腫瘍の患者が含まれます。これらの患者は、診断前に数ヶ月から10～15年以上経過し、腫瘍の摘出に成功するか、心血管不全または脳卒中による突然死で終結します。

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心血管疾患

カテコラミン産生腫瘍の臨床像は、大多数の患者において、クリーゼ性高血圧を特徴とし、正常血圧および高血圧の両方の背景においてクリーゼが発現します。クリーゼを伴わない持続性高血圧は例外的な現象です。極めて稀ですが、カテコラミン発作が低血圧反応を特徴としたり、正常血圧の背景において発現したりすることがあります。高血圧クリーゼの頻度は、月に1～2回から1日に12～13回まで様々で、通常、病状の持続期間とともに増加します。クリーゼの持続期間は、数分から1～2日間とかなり広範囲にわたりますが、後者は明らかに血行動態の制御不能な状態によるものです。通常、カテコラミン発作は10～30分以内に持続し、ほとんどの患者の血圧は180～200/100～110 mmHgを超えます。

慢性の高カテコラミン血症および高血圧は、心筋に重大な変化をもたらし、心電図上で頻脈、調律障害、虚血性代謝変化、さらには非冠動脈壊死に至るまでの病態として現れます。これらの徴候は、心筋梗塞の所見と非常に類似しているため、鑑別診断が極めて困難です。そのため、多くの診断ミス、ひいては戦略ミスにつながります。心電図上の変化には、ST部分の低下、T波の減少または陰性化、T波の上昇などがあります。これらはすべて狭心症でも観察されるため、クロマフィノーマの鑑別診断において心電図はそれほど重要ではありません。最も顕著な心筋変化は、カテコラミンクリーゼ以外の持続性高血圧の患者で観察されます。

患者の日常的なモニタリングでは、リズムの乱れが良好に検出されます。この症例では、洞性頻拍、心室性期外収縮、上室性期外収縮、そしてペースメーカーの移動が観察され、同一患者において様々な形態のリズムの乱れが検出されます。モニタリングは、外科的介入、特に腫瘍の分離時に非常に有用です。

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腹部症候群

クロマフィノーマの臨床症状のこの亜型は古くから知られていますが、診断は依然として困難です。この疾患は慢性の消化管病変として進行することもあります。しかし、多くの場合、「急性」腹部症状として現れます。腹部症候群の症状には、明確な部位不明の腹腔内痛、そして原則として食事の内容や摂取時間とは関連しない、吐き気、嘔吐などがあります。これらはすべて、顔面蒼白や発汗を伴う高血圧発作を背景に発症します。このような症例は、多くの診断ミスや不必要な外科的介入につながり、しばしば死に至ります。食欲減退、軽度の消化不良、慢性便秘といった軽度の消化管症状を呈する患者は、通常、成人患者は胆嚢炎、肝胆嚢炎、小児患者は蠕虫感染の経過観察と治療を行います。

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妊娠中のクロマフィノーマ

出産中の女性に腫瘍が見つかったという最初の報告は60年前に発表されました。28歳の女性が出産後3時間で原因不明のショックにより死亡しました。剖検でクロマフィノーマが発見されました。

ほとんどの場合、この病気は妊娠中毒症、子癇前症、非定型中毒症を装って発生します。出産中は、臨床症状から内出血と誤診されることが多く、出産直後には子宮破裂や空気塞栓症が起こります。母親と胎児の死亡率が高いことから、多くの著者が、妊娠・出産に成功した女性ではクロマフィノーマの可能性は排除されるという立場をとっています。しかし、私たち自身の経験と文献データは、カテコールアミン産生腫瘍の存在下でも、繰り返し妊娠した場合でも、出産が良好な結果をもたらす可能性があることを示しています。それにもかかわらず、現代医学の成功にもかかわらず、妊婦のクロマフィノーマは深刻な診断および戦術的問題であり、その解決が母子の健康と生命を左右します。このように、クロマフィノーマを的確かつタイムリーに診断することで、母体死亡率は58%から12%に、胎児死亡率は56%から40%に低下します。しかしながら、準備や治療、妊娠の時期や性質に応じた手術のタイミングなど、多くの課題が未解決のままです。ただ一つ確かなことは、クロマフィノーマの場合、自然分娩は母子双方にとって極めて危険であるということです。

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炭水化物代謝障害

カテコラミンが炭水化物代謝に及ぼす影響は、80年以上前から知られていました。高血糖は、カテコラミンクリーゼの主要な特徴の一つと考えられていました。アドレナリン、そしてより少ない程度ではありますがノルアドレナリンは、肝臓と筋肉におけるグリコーゲン分解機構の活性化因子である環状一リン酸の形成を引き起こします。また、カテコラミンがインスリン分泌を阻害し、アドレナリンがインスリンの低血糖作用をさらに阻害することも知られています。

クロマフィノーマ患者の約 10% は糖尿病と診断されており、その補償として患者の半数以上が食事療法とともにインスリンまたは経口血糖降下剤の投与を必要とします。

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小児のクロマフィノーマ

小児におけるクロマフィノーマの最初の報告は1904年に遡ります。現在では、新生児や乳児におけるカテコールアミン産生腫瘍の症例が知られていますが、この疾患は8歳以上の人に多く見られます。ソ連医学アカデミーのIEEiCGによると、36人の小児のうち28人がこの年齢層に属していました。男の子の方が女の子よりも罹患率が高いです。

この疾患の初期症状は非特異的で、急激な疲労、脱力感、発汗増加、様々な強度の頭痛（吐き気、時には嘔吐を伴う）、食欲不振、体重減少、皮膚蒼白などです。その後、一見比較的良好な状態に見えますが、重度の高血圧クリーゼが発生し、激しい頭痛、重度の蒼白、多量の発汗、吐き気、嘔吐、重度の頻脈を伴います。一部の小児では、このクリーゼに意識喪失、髄膜症状、痙攣、口からの泡立ち、不随意排尿が伴います。発作の持続時間は通常10～15分から1～2時間まで様々ですが、1～2分または1日続くことはまれです。血圧は170～270/100～160 mmHgに達します。その後数日で、持続性の中等度の高血圧、頻脈、発汗が認められます。 1～6ヶ月後に再発性クリーゼが起こり、血圧は300/260mmHgまで上昇し、頻脈は200/分まで上昇します。その後、このような症状は週2～3回まで頻繁に起こり、中には1日に数回再発する子供もいます。皮膚全体が蒼白になるとともに、レイノー現象が手足の甲、肘関節、膝関節付近に観察されます。特に重症の場合、紫色の斑点が現れ、死体斑を思わせます。

洞性頻脈はほぼすべての小児の心電図で記録され、患者の半数以上で胸部誘導における陰性T波が認められます。また、場合によっては周期性結節調律、期外収縮、心室内または心房内伝導障害が観察されることもあります。患者の3分の1に左室負荷の兆候が認められます。また、半数の症例では心筋の虚血性代謝変化が検出されます。

眼底を検査すると、一部の患者（15％強）にのみ軽度の血管症が見られますが、残りの小児では眼底の変化が重度で、そのほとんどですでに血管神経網膜症の形になっています。

ブドウ糖負荷試験によれば、ほぼすべての患者において炭水化物代謝障害が検出されますが、明らかな糖尿病は患者の 3 分の 1 にのみ発生します。

特に強調すべき点は、観察の圧倒的多数において、小児の血圧は個別のケースで測定されており、原則として、疾患の明らかな臨床症状の発現からわずか 1 年後に測定されたということです。

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クロマフィノーマおよび多発性内分泌腫瘍

1961年、シップルは、それ自体では稀な2つの腫瘍、すなわちクロム親和性組織の腫瘍と甲状腺髄様癌の同時発生が、偶然ではないことを指摘しました。APUD概念の発展により、現在シップル症候群として認識されているこの組み合わせは、理論的根拠を得ました。その後、この症候群の枠組みは、副甲状腺機能亢進症、粘膜神経腫、そしてマルファン症候群様表現型の患者などの症状によって拡張されました。

ほとんどの場合、シップル症候群、または MEN-2 は、クロマフィノーマの家族性形態で発生するため、その兆候の 1 つが検出されると、患者の家族を対象とした検査が必要になります。

カテコラミンショックは、クロマフィノーマの臨床経過における最も重篤な合併症であり、患者の約10%に発生し、成人よりも小児にやや多く見られます。現時点では、ショックの発生確率を予測できる兆候は確立されていません。ショックの発症は、一方ではアドレナリン受容体の感受性の急激な変化、他方ではカテコラミンの不活性化および代謝機構の「破綻」によって引き起こされると考えられています。

高血圧クリーゼの主な症状（最も急性の形で現れる）に加えて、これらの患者は「制御不能な血行動態」と呼ばれる新たな質的状態を呈します。後者は、高血圧エピソードと低血圧エピソードが頻繁かつ無秩序に交互に出現することを特徴とし、いかなる治療もほとんど、あるいは全く効果がありません。低血圧傾向は致命的な転帰の強力な前兆であり、通常、昇圧剤、ステロイド、強心剤、その他の抗ショック療法の導入によっても改善されません。

カテコラミンショックは極めて重篤で危険な疾患ですが、経験上、この合併症は独立した良好な転帰をもたらす可能性があります。しかし、患者の死亡率が高く、個々の症例における転帰を予測することが不可能なため、ショックを止めるために、最短時間で最大限の対策を講じる必要があります。この合併症の治療には2つの方法があります。3～4時間の薬物治療では、望ましい結果は得られません。

カテコールアミンショックの患者に対する外科的治療の難しさは、腫瘍の局在に関するデータがまったくないことです。そのため、腫瘍の圧倒的多数が腹腔内に局在していることを考えると、クロマフィノーマの検索は通常、腹腔の広い縦方向または横方向の開腹術によって行われます。

血行動態が制御不能な状態にある出産中の女性では、特に手術上の問題が生じます。胎児を宿した子宮は、術中のクロマフィノーマの検出、さらには介入の技術的実施において大きな障害となるためです。したがって、このような状況では、まず帝王切開を行い、子宮が収縮した後に腫瘍の探索と摘出を行うことが推奨されます。

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