褐色細胞腫（クロマフィノーマ）の原因と病態

クロマフィン組織由来の腫瘍症例全体の約10%は、家族性疾患に関連しています。遺伝形式は常染色体優性遺伝で、表現型には大きなばらつきがあります。家族性疾患における染色体装置の研究の結果、異常は認められませんでした。

ほとんどの腫瘍と同様に、クロマフィン組織腫瘍の病因は現在不明です。

褐色細胞腫の病因は、腫瘍から分泌されるカテコールアミンが身体に及ぼす影響に基づいています。一方では、カテコールアミン分泌量、比率、リズムによって決定され、他方では、心筋および血管壁（大動脈および冠動脈から骨格筋および内臓の細動脈まで）のαおよびβアドレナリン受容体の状態によって決定されます。さらに、特に炭水化物およびタンパク質の代謝異常、膵臓および甲状腺の機能状態、ならびに傍糸球体複合体も重要な意味を持ちます。クロマフィン細胞はAPUD系に属しているため、腫瘍変性の条件下では、カテコールアミンに加えて、セロトニン、VIP、ACTH様活性などの他のアミンやペプチドを分泌することができます。これは、100 年以上前から知られているものの、依然として診断を困難にしているこの病気の臨床像の多様性を説明しているようです。

褐色細胞腫の病理解剖

顕微鏡的には、成熟した褐色細胞腫と未熟な（悪性の）褐色細胞腫は区別されますが、成熟した変異体でさえ、細胞の多型性とその配向の特殊性により、奇妙な構造を特徴とします。 1つの腫瘍内で、隣接する細胞の核と細胞質は、サイズと形態学的特徴が大きく異なります。 ある構造または別の構造の優位性に応じて、少なくとも3種類の褐色細胞腫構造が区別されます。I-梁状、II-胞状、III-分離型です。タイプIV-固形型もあります。 タイプIの腫瘍は、主に類洞血管で区切られた多角形細胞の梁によって形成されます。細胞質の色は灰青からピンクまで変化し、多くの場合、多数の褐色の好酸性顆粒を伴います。核は多形性であることが多く、偏心して配置されています。 II型褐色細胞腫は、主に大きな円形多角形細胞の胞状構造から形成され、ほとんどの場合、細胞質は様々な程度に空胞化しており、分泌顆粒は空胞内に存在する。III型分離型は、結合組織層と毛細血管によって隔てられた腫瘍細胞の無秩序な配列を特徴とする。細胞は非常に大きく、多形性である。褐色細胞腫の大部分は、原則として混合構造を呈し、前述のすべての構造が発現する。さらに、周皮細胞性の肉腫様構造の領域が認められることもある。

電子顕微鏡下では、腫瘍細胞を2種類に分類できます。1つは明確な神経分泌顆粒の有無です。前者の細胞は、大きさ、形状、電子密度が異なる多様な数の顆粒を含んでいます。顆粒の直径は100～500nmで、顆粒の多型性は褐色細胞腫の発達段階と、そこから産生される分泌産物の多様性を反映しています。電子顕微鏡で観察される腫瘍の大部分はノルアドレナリンです。

良性の褐色細胞腫はサイズが小さく、直径は5cm以下、重量は90～100gです。成長が遅く、腫瘍成分が被膜を突き破ったり、血管侵襲性増殖を示さないのが特徴です。通常は片側性です。悪性の褐色細胞腫（褐色芽細胞腫）ははるかに大きく、直径は8～30cm、重量は最大2kg以上になります。しかし、サイズが小さくても腫瘍の悪性増殖が否定されるわけではありません。これらの褐色細胞腫は通常、周囲の臓器や脂肪組織と密接に融合しています。被膜の厚さは不均一で、部分的に欠損しています。切除面は斑状で、局所的な変性および壊死の領域と、新鮮出血と陳旧性出血、嚢胞性空洞を伴う正常な外観の領域が交互に現れます。腫瘍の中心には瘢痕が見られることがよくあります。褐色細胞腫は器官様構造を保持しており、顕著な異形成が生じた場合にのみ器官様構造が失われます。組織学的には成熟型に類似しますが、優勢な型は分離型です。顕著な異形成がみられる場合、腫瘍は類上皮肉腫または紡錘細胞肉腫に類似した様相を呈します。

褐色芽腫は、顕著な浸潤性増殖を特徴とする。リンパ行性・血行性転移を特徴とする。褐色芽腫の転移は何年も発現しない場合があるため、その真の頻度はまだ不明である。悪性褐色細胞腫は、両側性かつ多発性であることが多い。悪性腫瘍とともに、肉眼的および顕微鏡的特徴の点で良性と悪性の中間的な位置を占める境界悪性腫瘍のグループがある。このグループの腫瘍の最も重要な鑑別診断特徴は、腫瘍複合体のさまざまな深さへの被膜浸潤、局所的だが明確に発現している細胞および核の多型性、主に混合型の構造、および腫瘍細胞の有糸分裂よりも無筋分裂が優勢であることだ。この変異体は褐色細胞腫で多くみられる。

副腎腫瘍の多くは、褐色脂肪組織の大規模な増殖を伴います。一部の症例では、副腎腫瘍に冬眠細胞腫（hibernoma）の形成が観察されました。

クロム親和性傍神経節の腫瘍の大きさは大きく異なり、必ずしも褐色細胞腫の成長の性質と関連しているわけではありません。最も大きな腫瘍は、後腹膜腔に最も多く見られます。通常、これらはよく包まれた形態をしています。断面では、その実質は均一な構造で、出血領域があり、色は白色から褐色です。顕微鏡的に、良性傍神経節腫は、器官様構造と豊富な血管新生を特徴とします。構造は、固形型、小柱型、血管腫様型、そしてこれらの混合型に分類されます。これらの腫瘍の悪性型は、浸潤性増殖、細胞血管複合体の消失、凝固、顕著な細胞および核の多型性および異型性を特徴とします。

電子顕微鏡観察では、傍神経節に明細胞と暗細胞という2種類の細胞が存在することが明らかになった。明細胞は主に多角形で、デスモソームによって互いに結合しており、毛細血管の内皮と結合することが多い。明細胞には多数のミトコンドリアが含まれており、層状複合体の発達は細胞ごとに異なっている。直径40～120nmの様々な形状の神経分泌顆粒が豊富に存在する。暗細胞は小さく、単独で存在し、分泌顆粒はまれである。

褐色細胞腫の臨床像の発達は、副腎髄質の過形成によっても引き起こされる可能性があり、副腎髄質の質量が増大し、時には2倍にまで増大することがあります。過形成はびまん性で、まれにびまん性結節性となることもあります。このような髄質は、肥大した小胞状核と豊富な顆粒状細胞質を持つ、大きな円形多角形の細胞から構成されます。

褐色細胞腫の患者は、例えば腎糸球体領域において局所的な凝固亢進を呈することがあり、巣状分節性糸球体硬化症（IgM、C3、フィブリノーゲンの沈着を伴う）および腎毒性症候群の発症を引き起こす可能性があります。これらの現象は可逆的です。さらに、腎動脈狭窄を併発した褐色細胞腫の患者は30例以上報告されています。一部の症例では、血管壁の線維筋性異形成によって引き起こされます。褐色細胞腫の患者の多くには、糸球体の退縮を伴う毛細血管および細動脈硬化症、ならびに間質性腎炎が認められます。腎臓を圧迫する大きな腫瘍は、腎臓の甲状腺化を引き起こします。その他の内臓では、高血圧に特徴的な変化が観察されます。