自己免疫性の多発性内分泌疾患

臨床診療において、複数の内分泌腺の機能不全を伴う内分泌疾患は、診断において最も困難な疾患です。多くの場合、この種の臨床的特徴は視床下部下垂体疾患に現れます。しかしながら、複数の末梢内分泌腺の機能が主に障害される内分泌症候群は知られていますが、研究はほとんど進んでいません。このような病態の最も一般的な原因は、自己免疫病変または2つ以上の末梢内分泌器官の腫瘍です。

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現在、主な免疫内分泌症候群には I 型と II 型の 2 つが知られています。

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自己免疫性多腺性症候群I型

自己免疫性多腺性症候群I型（APGSI）は、副腎機能不全、皮膚粘膜カンジダ症、および副甲状腺機能低下症という典型的な三徴を特徴とします。この疾患は家族性ですが、通常は一世代、主に兄弟姉妹に発症します。小児期に発症することが多く、若年性家族性多内分泌障害として知られています。原因は不明で、常染色体劣性遺伝の可能性があります。

自己免疫性多腺性症候群Iの最初の症状は通常、慢性粘膜皮膚カンジダ症で、最も頻繁には副甲状腺機能低下症を併発します。副腎機能不全の兆候は後から現れます。同じ患者であっても、最初の症状が現れてからその後の症状が現れるまで数十年かかる場合もあります。この疾患の典型的な三徴候は、しばしば他の臓器や器官系の病変を伴います。自己免疫性多腺性症候群Iの患者の約3分の2は脱毛症、約3分の1は吸収不良症候群、生殖腺機能不全を呈します。また、やや少ない患者数ですが、慢性活動性肝炎、甲状腺疾患、悪性貧血を呈し、約4%はインスリン依存性糖尿病を発症します。

患者はしばしば抗副腎抗体および抗副甲状腺抗体を保有しています。多くの患者はあらゆる薬剤に対して過敏症を示し、中には真菌に対して選択的過敏症を示す患者もいます。一方、成人期に発症した自己免疫性多腺性症候群I型患者では、カンジダ症はまれにしか認められません。成人では、胸腺腫に起因する免疫疾患に併発することが最も多いです。自己免疫性多腺性症候群I型患者では、Tリンパ球の変化も報告されています。

副腎機能不全および副甲状腺機能低下症の治療については、関連章で説明しています。カンジダ症はケトコナゾールでかなり効果的に治療できますが、リハビリテーションには少なくとも1年かかります。しかし、ケトコナゾールの投与を中止したり、用量を減らしたりしても、カンジダ症が再発することがよくあります。

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自己免疫性多腺性症候群II型

自己免疫性多腺性症候群II型は、自己免疫性多腺性症候群の最も一般的な亜型であり、2つ以上の内分泌器官の障害を特徴とし、副腎機能不全、甲状腺機能亢進症または原発性甲状腺機能低下症、インスリン依存性糖尿病、原発性性腺機能低下症、筋無力症、脂肪便を呈します。これらの症状は、しばしば白斑、脱毛症、悪性貧血を伴います。自己免疫性多腺性症候群II型の原因は不明です。

しかしながら、これらの疾患は、その主要な病態形成に関わる特定の免疫遺伝学的および免疫学的所見を常に呈示します。その誘因は、内分泌腺の細胞膜におけるHLAシステムの抗原の異常発現にあると考えられます。HLAによって引き起こされる自己免疫性多腺性症候群の素因は、いくつかの外的因子の影響下で発現します。

自己免疫性多腺性症候群II型において併発するすべての疾患は、主に組織適合抗原HLA-B8と関連しています。本疾患の遺伝性は、共通ハプロタイプHLA-AI、B8の世代間移行としばしば関連しています。1～2個の内分泌腺の機能不全の症状を有する患者においても、病態過程に関与する臓器の抗原に対する抗体を含む臓器特異的抗体が血中に検出されますが、臨床症状は検出されません。

これらの臓器を顕微鏡的に観察すると、リンパ濾胞の形成を伴う広範なリンパ浸潤が明らかになります。臓器実質はリンパ組織に大きく置換され、続いて線維化と萎縮が進行します。約3～5%の症例では、自己免疫性甲状腺炎ではなく、別の自己免疫病態が甲状腺に発症します。この病態とは、甲状腺中毒症の臨床像と、軽度のリンパ浸潤を伴う甲状腺の特徴的な病理を伴うバセドウ病です。これらの患者の血液中には、甲状腺刺激抗体が検出されます。

自己免疫性多腺性症候群II型の最も一般的な変異型はシュミット症候群であり、副腎と甲状腺が自己免疫過程によって影響を受け、自己免疫性甲状腺炎を発症します。この症候群の主な臨床症状は、慢性副腎皮質機能不全と甲状腺機能低下症ですが、特に疾患の初期段階では、甲状腺機能に障害がない場合もあります。

これらの患者における甲状腺機能低下症は潜在性である可能性があります。患者の30%ではインスリン依存性糖尿病を合併し、38%では甲状腺ミクロソームに対する抗体が検出され、11%ではチログロブリンに対する抗体、7%では膵島細胞に対する抗体、17%ではステロイド産生細胞に対する抗体が検出されます。これらの抗体は、臨床症状がなくても、患者の親族において検出されることがあります。また、抗壁抗体がみられる場合もあります。

自己免疫性多腺性症候群 II には、視神経萎縮、脂肪異栄養症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バソプレシン産生細胞に対する自己抗体を伴う特発性尿崩症、多発性内分泌腫瘍症候群、下垂体炎、偽リンパ腫、単独 ACTH 欠損症、下垂体腫瘍、浮腫硬化症が伴うことがよくあります。

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診断 自己免疫性の多発性内分泌疾患

この病気を診断するには、特に副腎などの1つの内分泌器官のみに損傷がある人の場合、血液中のT4_とTSHの含有量、空腹時の血糖値を測定する必要があり、悪性貧血、性腺機能不全、その他の内分泌症状の兆候の存在に注意する必要があります。

自己免疫性多腺性症候群II型患者の家族スクリーニングは、20歳から60歳までの家族構成員を対象に3～5年ごとに実施され、疾患の徴候の有無が検査されます。さらに、空腹時血糖値、膵島細胞質に対する抗体、血中T4およびTSH濃度、そして基礎状態およびACTH試験条件下での尿中17-ケトコルチコステロイドおよび17-オキシコルチコステロイド排泄量を測定し_、これらの値を評価します。

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処理 自己免疫性の多発性内分泌疾患

この症候群の治療は複雑であり、構成疾患の治療に帰着します。その方法は関連章で解説されています。副腎機能不全に対するコルチコステロイド療法は、自己免疫性甲状腺炎に起因する機能障害の改善を伴う場合があることに留意する必要があります。内分泌器官の複合自己免疫疾患の経過におけるこれらの特徴により、例えばシュミット症候群と甲状腺機能の二次的低下を伴うアジソン病を鑑別することが可能になります。結核性病因によるアジソン病の一部の症例では、甲状腺にリンパ腫性甲状腺炎が発生するのに対し、橋本甲状腺腫では、副腎が自己免疫過程の影響を受けることは極めて稀であることは注目に値します。

インスリン依存型糖尿病患者におけるインスリン必要量の減少は、電解質異常や色素沈着の出現よりも前に、副腎機能不全の最初の兆候となる可能性があることも覚えておく必要があります。自己免疫性多腺性症候群II型に伴う糖尿病は、しばしば免疫療法を必要とします。しかし、副作用が生じる可能性もあります。例えば、シクロスポリンは、腎毒性、肝毒性、ヘモグロビン値の低下、多毛症、歯肉肥大、リンパ腫の発生を引き起こします。抗リンパ球グロブリンは、アナフィラキシー、体温上昇、皮膚発疹、一過性の軽度の血小板減少症などを引き起こします。細胞傷害性薬剤とアザチアプリンは、骨髄造血の阻害と悪性腫瘍の発生に寄与します。

多腺性欠乏症候群には、偽性副甲状腺機能低下症とTHT単独欠乏症の組み合わせが含まれますが、その原因は明らかではありません。この関連性は明らかに遺伝的起源です。糖尿病と尿崩症、視神経萎縮などの他の疾患の組み合わせは、常染色体劣性遺伝による遺伝異常と考えられています。多腺性欠乏症はヘモクロマトーシスでも発症する可能性があり、その場合、鉄の沈着は、古典的なヘモクロマトーシスと同様に膵臓、肝臓、皮膚だけでなく、甲状腺と副甲状腺、下垂体、副腎の実質細胞にも観察されます。

ヘモクロマトーシスでよく見られる「ブロンズ型」糖尿病は、皮膚への鉄沈着だけでなく、同時に併発する皮質機能低下症によっても引き起こされます。原因不明の巨細胞性肉芽腫症（非結核性、非サルコイドーシス性、非好熱性）による下垂体、副腎、甲状腺、その他の内分泌器官の病変により、多くの内分泌腺の機能喪失が生じる可能性があります。この疾患は45～60歳の女性に最も多く発症します。肉芽腫にはリンパ球成分が常に含まれるため、自己免疫性の可能性も否定できません。