原発性甲状腺機能低下症

原発性甲状腺機能低下症は、甲状腺の先天性または後天性の機能不全の結果として発症する甲状腺機能低下症です。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

原発性甲状腺機能低下症の疫学

最も一般的なタイプの甲状腺機能低下症（甲状腺機能低下症全体の約 95% に発生します。臨床的に発現した原発性甲状腺機能低下症の人口における有病率は 0.2～2% で、原発性潜在性甲状腺機能低下症の頻度は女性で 10%、男性で 3% に達します。先天性原発性甲状腺機能低下症は、新生児 4,000～5,000 人あたり 1 人の頻度で発生します。

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

原発性甲状腺機能低下症の原因

原発性甲状腺機能低下症は、ほとんどの場合、自己免疫性甲状腺炎の結果として生じますが、まれに甲状腺中毒症症候群の治療の結果として生じることもあります。また、甲状腺機能低下症において、びまん性中毒性甲状腺腫が自然発生することもあります。先天性甲状腺機能低下症の最も一般的な原因は、甲状腺の形成不全および異形成、ならびに甲状腺ホルモンの生合成障害を伴う先天性酵素異常です。

極めて重度のヨウ素欠乏症（長期間にわたりヨウ素摂取量が25 mcg/日未満）の場合、ヨウ素欠乏性甲状腺機能低下症を発症する可能性があります。多くの薬剤や化学物質（プロピルチオウラシル、チオシアン酸塩、過塩素酸カリウム、炭酸リチウム）は甲状腺機能を阻害する可能性があります。この場合、アミオダロンによって引き起こされる甲状腺機能低下症はほとんどの場合一時的です。まれに、原発性甲状腺機能低下症は、病的なプロセスによる甲状腺組織の置換の結果として発生します（サルコイドーシス、シスチン症、アミロイドーシス、リーデル甲状腺炎）。先天性甲状腺機能低下症は一時的な場合があります。これは、未熟、子宮内感染、甲状腺グロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体の胎盤経由の移行、母親による抗甲状腺薬の摂取など、さまざまな原因の影響を受けて発症します。

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

原発性甲状腺機能低下症の病因

甲状腺機能低下症は、代謝プロセス速度の低下を特徴とし、酸素需要の大幅な減少、酸化還元反応の減速、基礎代謝率の低下といった形で現れます。合成と異化のプロセスが阻害されます。重度の甲状腺機能低下症の普遍的な兆候は粘液性浮腫（粘液水腫）であり、これは結合組織構造において最も顕著です。親水性が高まったタンパク質分解産物であるグリコサミノグリカンの蓄積は、血管外空間における体液とナトリウムの貯留を引き起こします。ナトリウム貯留の病因において、過剰なバソプレシンとナトリウム利尿ホルモンの欠乏が重要な役割を担っています。

小児期の甲状腺ホルモン欠乏は、身体的および精神的発達を阻害し、重症の場合は甲状腺機能低下性小人症やクレチン症を引き起こす可能性があります。

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

原発性甲状腺機能低下症の症状

甲状腺機能低下症の臨床症状には以下のものがあります。

• 低体温性メタボリックシンドローム：肥満、体温の低下、トリグリセリドおよびLDL値の上昇。甲状腺機能低下症では、中程度の体重過多にもかかわらず、食欲が減退し、うつ病と相まって大幅な体重増加が抑制されます。脂質代謝障害は、脂質の合成と分解の両方の速度低下を伴い、特に分解の遅延が顕著であり、最終的には動脈硬化の進行を加速させます。
• 甲状腺機能低下性皮膚症および外胚葉障害症候群：顔面および四肢の粘液水腫性浮腫、眼窩周囲浮腫、皮膚の黄変（高カロテン血症による）、眉毛の側部および頭部の毛髪の脆弱性および脱毛、円形脱毛症および脱毛症の可能性。顔貌が粗くなるため、先端巨大症患者に類似することがある。
• 感覚器障害症候群、鼻呼吸困難（鼻粘膜の腫れによる）、聴覚障害（耳管および中耳の腫れによる）、嗄声（声帯の腫れおよび肥厚による）、夜間視力障害。
• 中枢神経系および末梢神経系の障害症候群：眠気、無気力、記憶喪失、徐脈、筋肉痛、知覚異常、腱反射の低下、多発神経障害。うつ病、せん妄（粘液水腫せん妄）の可能性、まれに典型的なパニック発作（頻脈発作を伴う）の発現。
• 心血管障害症候群（「粘液水腫心」）は、心不全の兆候、特徴的な心電図変化（徐脈、QRS波の低電位、陰性T波）、CPK、AST、乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇を呈します。さらに、動脈性高血圧、胸腔、心膜腔、腹腔への滲出液貯留が特徴的です。心血管障害の非典型的な変異（徐脈を伴わない動脈性高血圧、循環不全を伴う頻脈）が認められる場合もあります。
• 消化器系障害症候群：肝腫大、胆道ジスキネジニア、結腸運動障害、便秘傾向、食欲減退、胃粘膜萎縮。
• 貧血症候群：正色素性正球性貧血、低色素性鉄欠乏性貧血、または大球性ビタミンB12欠乏性貧血。さらに、甲状腺機能低下症に特徴的な血小板系への損傷により血小板凝集能が低下し、第VIII因子および第IX因子の血漿レベルの低下、ならびに毛細血管の脆弱性の増加と相まって出血が悪化します。
• 高プロラクチン血症性性腺機能低下症候群：月経過少または無月経、乳汁漏出症、続発性多嚢胞性卵巣疾患。この症候群は、低甲状腺ホルモン血症時に視床下部から過剰に産生されるTRHによって、下垂体前葉からのTSHだけでなくプロラクチンの分泌も増加します。
• 閉塞性低酸素症候群：睡眠時無呼吸症候群（粘膜の粘液浮腫性浸潤および呼吸中枢の感受性の低下による）、肺胞低換気による呼吸量の減少を伴う呼吸筋の粘液浮腫性損傷（高炭酸ガス血症から甲状腺機能低下性昏睡の発症に至る）。

[ 21 ]

甲状腺機能低下症または粘液水腫による昏睡

これは甲状腺機能低下症の危険な合併症です。原因は補充療法の不実施または不十分さです。甲状腺機能低下性昏睡は、冷却、感染症、中毒、失血、重篤な併発疾患、精神安定剤の服用によって引き起こされます。

甲状腺機能低下性昏睡の症状には、低体温、徐脈、動脈性低血圧、高炭酸ガス血症、顔面および四肢の粘液性浮腫、中枢神経系障害の症状（錯乱、無気力、昏迷、場合によっては尿閉または腸閉塞）などがあります。直接的な死因は、心嚢水腫による心タンポナーデである可能性があります。

[ 22 ]

原発性甲状腺機能低下症の分類

原発性甲状腺機能低下症は病因によって分類されます。

甲状腺組織の破壊または機能活動の欠如による原発性甲状腺機能低下症：

• 慢性自己免疫甲状腺炎;
• 甲状腺の外科的切除。
• 放射性ヨウ素療法による甲状腺機能低下症;
• 亜急性、産後および無痛性甲状腺炎における一過性甲状腺機能低下症。
• 浸潤性疾患および感染症における甲状腺機能低下症;
• 甲状腺無形成症および形成不全;

甲状腺ホルモンの合成障害による原発性甲状腺機能低下症：

• 甲状腺ホルモン生合成の先天性欠損症;
• 重度のヨウ素欠乏症または過剰症;
• 薬効および毒性作用（抗甲状腺薬、過塩素酸リチウムなど）。

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

診断

原発性甲状腺機能低下の診断には、甲状腺機能低下の診断を確定すること、損傷の程度を判断すること、および原発性甲状腺機能低下の原因を明らかにすることが含まれます。

甲状腺機能低下の診断と損傷レベルの判定：高感度方法_{を使用したTSH および遊離 T4 レベルの評価。}

原発性甲状腺機能低下症は、TSH値の上昇と遊離T4値の減少を特徴とします_。総T4値_（すなわち、タンパク質結合型および遊離型の生物学的活性ホルモンの両方）の測定は、総T4値がそれに結合する輸送タンパク質の濃度に大きく依存するため、診断的価値は低くなります。

T3 のレベルを測定することも不適切_です。なぜなら、甲状腺機能低下症では、TSH レベルの上昇と T4 の減少に加えて、末梢での T4 からより活性の高いホルモン T3_への変換が代償的に促進されるため、_T3レベルが正常またはわずかに上昇することが測定されるからです_。

原発性甲状腺機能低下症の原因の解明：

• 甲状腺超音波検査;
• 甲状腺シンチグラフィー;
• 甲状腺穿刺生検（適応がある場合）
• 甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体の測定（自己免疫甲状腺炎が疑われる場合）。

鑑別診断

原発性甲状腺機能低下症は、まず二次性および三次性甲状腺機能低下症と鑑別されます。鑑別診断において最も重要なのは、TSHおよびT4濃度の測定です_。TSH濃度が正常またはわずかに高い患者では、TRH検査を実施することで、原発性甲状腺機能低下症（TRH投与に対するTSH濃度の上昇）と二次性および三次性甲状腺機能低下症（TRHに対する反応の低下または遅延）を鑑別することができます。

CT と MRI では、二次性または三次性甲状腺機能低下症の患者の下垂体と視床下部の変化 (通常は腫瘍) を検出できます。

_{重篤な身体疾患を有する患者においては、原発性甲状腺機能低下症は、T3 、}そして時にはT4_およびTSHの減少を特徴とする甲状腺機能正常症候群と鑑別する必要があります。これらの変化は通常、患者の重篤な全身状態において、体内のエネルギーを維持し、タンパク質の異化を防ぐための適応的変化と解釈されます。TSHおよび甲状腺ホルモン値が低下しているにもかかわらず、甲状腺機能正常症候群において甲状腺ホルモン補充療法は適応とされません。

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

原発性甲状腺機能低下症の治療

甲状腺機能低下症の治療目標は、病状の完全な正常化、すなわち疾患症状の消失とTSH値の正常範囲（0.4～4 mIU/L）の維持です。原発性甲状腺機能低下症の患者の多くは、T4を体重1kgあたり1.6～1.8 mcgの用量で処方することでこの目標を達成できます_。新生児および小児では、甲状腺ホルモンの代謝が亢進するため、チロキシンの必要性が大幅に高まります。

原発性甲状腺機能低下症の補充療法は通常、生涯にわたって行われます。

心血管疾患のない55歳未満の患者には、T4_は体重1kgあたり1.6～1.8マイクログラムの用量で処方されます。肥満の場合は、T4の用量は_患者の「理想」体重に基づいて計算されます。治療は、薬剤の標準用量から開始されます。

55歳以上の患者および心血管疾患のある患者は、T4の副作用リスクが高くなります_{。そのため、T4は1日12.5～25マイクログラムの用量で}処方され、TSH値が正常化するまで徐々に用量を増やしていきます（平均で0.9マイクログラム/kg体重）。高齢患者の甲状腺機能低下症が完全に補正できない場合、TSH値は10マイクログラム/リットル以内にとどまることがあります。

妊娠中の甲状腺機能低下症の代償には特に注意が必要です。この期間中、T4の必要量は平均45～50%_増加するため、適切な用量調整が必要です。出産後すぐに、用量は標準値まで減量されます。

新生児の脳は甲状腺ホルモン欠乏に対して非常に敏感であり、その結果として知能の不可逆的な低下につながることを考慮すると、生後最初の日_{から先天性甲状腺機能低下症 T4 の治療を開始するためにあらゆる努力を払う必要があります。}

ほとんどの場合、レボチロキシンナトリウムの単独療法は効果的です。

合成チロキシンの左旋性異性体であるバゴチロックスは、組織の成長と発達を促進し、組織の酸素需要を増加させ、タンパク質、脂肪、炭水化物の代謝を刺激し、心血管系および中枢神経系の機能を高めます。治療効果は7～12日後に現れ、投与中止後も同じ期間に効果が持続します。びまん性甲状腺腫は3～6ヶ月以内に縮小または消失します。バゴチロックス錠50、100、150マイクログラムは、独自のフレキシドーズ技術を用いて製造されており、12.5マイクログラム単位の「投与量段階」が可能です。

心血管疾患のない55歳未満の患者には、以下の薬が処方されます。

• レボチロキシンナトリウムを経口で1.6～1.8 mg/kg、1日1回朝の空腹時に長期投与します（ほとんどの場合、生涯）。

おおよその開始用量は、女性の場合は 75 ～ 100 mcg/日、男性の場合は 100 ～ 150 mcg/日です。

55歳以上の患者および/または心血管疾患のある患者に処方されます。

• レボチロキサンナトリウム 12.5～25 mcg を 1 日 1 回朝の空腹時に長期経口投与します (血中 TSH レベルが正常化するか、目標用量の 0.9 mcg/kg/日に達するまで、2 か月ごとに用量を 25 mcg/日ずつ増やしてください)。

心血管疾患の症状が現れたり悪化したりした場合は、心臓専門医と連携して治療を調整する必要があります。

高齢患者の甲状腺機能低下症が完全に補正できない場合は、TTT レベルが 10 mIU/L 以内に留まることがあります。

原発性甲状腺機能低下症が検出されるとすぐに、新生児には以下の処方が行われます。

• レボチロキシンナトリウムを1日1回朝の空腹時に10～15mcg/kgを経口で長期間投与します。

子供には処方されます:

• レボチロキシンナトリウムを経口で2mcg/kg（必要に応じて増量）を1日1回朝の空腹時に生涯投与します。

年齢とともに、体重1kgあたりのレボチロキシンの投与量は減少します。

年	1日量、T4、mcg	体重に基づくチロキシンの投与量（mg/kg）
1～6ヶ月	25～50歳	10～15歳
6～12ヶ月	50～75歳	6-8
1～5年	75～100	5-6
6～12歳	100～150	4-5
12年以上	100～200	2-3

甲状腺機能低下性昏睡

甲状腺機能低下性昏睡の治療の成功は、主に適切なタイミングでの治療にかかっています。患者は直ちに入院する必要があります。

複合治療には以下が含まれます:

• 適切な量の甲状腺ホルモンの投与、
• グルココルチコステロイドの使用
• 低換気および高炭酸ガス血症の予防;
• 昏睡につながる疾患の治療

昏睡の治療はグルココルチコステロイドの投与から始まります。昏睡状態の患者では、シュミット症候群の存在を除外することは困難であり、原発性甲状腺機能低下症と二次性甲状腺機能低下症の鑑別診断を行うことも困難です。甲状腺機能低下症に副腎機能不全が併発している場合、甲状腺ホルモン単独の使用は副腎機能不全クリーゼの発症を引き起こす可能性があります。

ヒドロコルチゾンをジェット気流で静脈内に50～100 mg、1日1～3回（最大用量200 mg/日）投与し、安定するまで続けます。

レボチロキシンナトリウム 100 ～ 500 mcg（1 時間以内に）、その後は症状が改善し、患者が通常の用量で長期または生涯にわたる経口投与に移行できるようになるまで、100 mcg/日を投与します（注射剤がない場合は、レボチロキシンナトリウム錠剤を粉砕した形で胃管を通して投与できます）。

+

• ブドウ糖5%溶液を点滴静注で1000ml/日、症状が安定するまで、または
• 塩化ナトリウム0.9%溶液を、状態が安定するまで1日1000mlまで点滴で静脈内に投与します。

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

原発性甲状腺機能低下症の治療効果の評価

治療効果はTSH値のモニタリングによって評価されます。TSH値は正常範囲（0.4～-4）にある必要があります。最近では、最適なTSH値は0.5～1.5 mIU/Lであることが報告されており、この値はほとんどの健康な人に認められます。レボチロキシンナトリウムの全補充量を処方した後、2～3ヶ月後に治療の妥当性を評価します。TSH値が正常の場合、甲状腺機能正常状態に達した後にレボチロキシンナトリウムのクリアランスが上昇する可能性があり、薬剤の用量増加が必要になる可能性があるため、4～6ヶ月後に再検査が推奨されます。その後、TIT値は毎年測定されます。

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

原発性甲状腺機能低下症の治療における合併症と副作用

レボチロキシンナトリウムの過剰摂取は、潜在性甲状腺中毒症の発症につながり、主に心房細動を伴う心筋ジストロフィーと骨減少症候群という 2 つの合併症を引き起こすため危険です。

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

誤りと不当な任命

甲状腺機能低下症の診断が遅れたり、治療が不十分だと、深刻な合併症を招きます。レボチロキシンナトリウムの投与量が不十分だと、脂質異常症による冠状動脈疾患の発症や進行のリスクが高まるほか、若い女性の生殖機能障害やうつ病にもつながります。

ウィルソン症候群（甲状腺機能低下の臨床徴候を呈しながら、甲状腺機能の臨床検査値は正常）におけるレボチロキシンナトリウムの使用は正当化されません。甲状腺機能低下の症状は非特異的であり、他の原因、特に更年期女性の性腺機能低下の結果として現れる場合が多くあります。このような症例の大半において、レボチロキシンナトリウム療法は効果がなく、時折見られる症状の改善は一時的なものであり、「プラセボ効果」によって説明されます。

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

予報

甲状腺機能低下症のほとんどの症例では、予後は良好です。予後は、甲状腺機能低下症の持続期間（長期の甲状腺機能低下症では、動脈硬化の進行が加速するため、心血管疾患が患者の予後にとって重要になります）、治療の適切さ、そして合併症（主に甲状腺機能低下性昏睡）の発現状況に依存します。早期に治療を開始した場合でも、甲状腺機能低下性昏睡の死亡率は50%です。