痛風：原因、症状、病期、診断、治療、予後

痛風は、尿酸ナトリウム結晶がさまざまな組織に沈着する全身性疾患であり、高尿酸血症の患者では、環境要因および/または遺伝要因により炎症が発生します。

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疫学

専門家の推定によると、成人人口の少なくとも1～3%が痛風に罹患しています。痛風の発症率は、人口によって異なり、男性では1000人あたり5～50人、女性では1000人あたり1.9人です。年間の新規発症者数は、男性で1000人あたり1～3人、女性で1000人あたり0.2人で、男女比は7:1です。発症率のピークは、男性では40～50歳、女性では60歳以上で見られます。

原因 痛風

持続性高尿酸血症（血清尿酸値の上昇）は、痛風の必須の危険因子です。以前は、高尿酸血症は、尿酸ナトリウム結晶の形成が始まる血清尿酸過飽和点に基づき、尿酸値が420μmol/Lを超える状態と定義されていました。欧州リウマチ学会（ERA）は、血清尿酸値がこの値を超えると、男性では痛風リスクが4倍、女性では17倍に増加するという研究結果に基づき、高尿酸血症を尿酸値が60μmol/L（6mg/dL）を超える状態と定義することを推奨しています。

高尿酸血症の原因: 肥満、動脈性高血圧、薬物摂取、尿酸の過剰産生につながる遺伝的欠陥、その他の併発疾患、アルコール摂取。

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病因

痛風の強い痛みは、プロスタグランジン、ブラジキニン、サブスタンス P など、痛み受容体の感作に関与する非常に多様なメディエーターの局所合成によって説明されます。サブスタンス P は無髄神経線維から放出され、血管拡張、血漿タンパク質の血管外漏出、プロスタグランジンとサイトカインの放出を引き起こすことを思い出してください。

関節および関節周囲組織における尿酸結晶の沈着は、急性および慢性痛風性関節炎の主な発症メカニズムです。尿酸結晶は様々な関節細胞（単球、マクロファージ、A型およびB型滑膜細胞、好中球、骨芽細胞）と相互作用し、様々な炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、FIO a）、ケモカイン（IL-8、単球走化性タンパク質1など）、アラキドン酸代謝物、スーパーオキシドラジカル、プロテアーゼなどの産生を引き起こします。これらのメディエーターは、キニン、補体成分、ヒスタミンとともに、臨床的に痛風性関節炎と定義される関節炎、ならびに痛風の増悪に特徴的な全身反応を引き起こします。その他の炎症メディエーター、特に一酸化窒素（NO）の病態生理学的意義についても考察します。ウラン結晶は、J774マクロファージ細胞および骨髄マクロファージによる一酸化窒素の合成を直接刺激する能力を持たないことが示されています。しかし、インターフェロンで前刺激されたこれらの細胞において、誘導性一酸化窒素合成酵素のメッセンジャーRNAおよびタンパク質の発現、ならびに一酸化窒素合成そのものを誘導します。このプロセスは、インターフェロン刺激に対するERK1/2のリン酸化およびNF-κBの核移行と関連しています。尿酸結晶は一酸化窒素（ならびにマトリックスメタロプロテアーゼおよび軟骨細胞）の合成を誘導しますが、この効果は二次的なものではなく、IL-1βなどの「炎症誘発性」サイトカインの合成誘導に関連するものであることは注目に値します。このプロセスの実行にはp38ミトゲン活性化プロテインキナーゼが関与しており、これを阻害することで尿酸結晶の効果は打ち消されます。

痛風性炎症の発症に関与する多数の細胞の中で、好中球は特別な役割を担っており、青い肛門組織への好中球の顕著な浸潤は痛風性関節炎の特徴的な兆候であると考えられています。

尿酸結晶による好中球の活性化は、ロイコトリエン、IL-1、IL-8、リソソーム酵素（スーパーオキシドラジカル）といった、組織損傷において重要な役割を果たす様々な炎症誘発性メディエーターの放出につながることが確立されています。さらに、痛風性関節炎における好中球の活性化は、ホスホリパーゼA2およびDの活性化、細胞内カルシウムの動員、イノシトール-1,4,5-三リン酸の形成、そしてプロテインキナーゼのリン酸化の増加を伴います。尿酸結晶とヒト好中球の相互作用は、Fcγ受容体IIIB（CD16）およびCD11b/CD18を介して行われます。

痛風の炎症部位への好中球動員における活性化補体成分の役割は、現在、精力的に研究されています。初期の研究では、痛風性関節炎患者の滑膜組織における補体濃度の上昇が示されています。活性化補体成分（Clq、Clr、Cls）は、血漿中に存在する尿酸結晶の表面に存在します。尿酸結晶は、古典経路および代替経路を介して補体系を活性化する能力を有し、その結果、アナフィラトキシン（C3aおよびC5a）が形成され、白血球の関節炎部位への遊走を調節する能力があります。膜侵襲複合体（C5a-C9）は、尿酸結晶に反応して関節腔への好中球動員において特別な役割を果たします。

内皮ペプチドであるエンドセリン-1は、その多くの作用の一つとして好中球遊走の調節作用を有しており、ある種の意義を持つ可能性がある。実験動物にエンドセリン受容体拮抗薬を投与すると、腹腔内への尿酸結晶の導入によって誘発される好中球の腹腔内への侵入が抑制されるという証拠がある。

白血球と血管内皮細胞の相互作用は、痛風を含む炎症の発生において重要な段階です。尿酸結晶によって刺激された単球の培養上清には、臍帯静脈内皮細胞の培養においてE-セレクチン、ICAM-1、およびVCAM-1の発現を誘導する因子（炎症性サイトカインであるIL-1およびTNF-α）が含まれていることが発見されました。また、尿酸結晶によって誘発された関節炎を呈するモルモットにおいて、TNF-αを阻害するとE-セレクチンの発現と関節腔への好中球の「リクルートメント」が阻害されました。

微結晶性炎症領域への白血球の「リクルートメント」を確実にする重要なメディエーターには、ケモカインが含まれます。ウサギにおける尿酸結晶誘発性関節炎モデルにおいて、IL-8に対する抗体の導入により炎症が抑制されることが示されました。また、IL-8受容体を欠損したマウスでは、尿酸結晶の導入後も炎症領域への好中球のリクルートメントが認められないことが、他の研究で示されています。

痛風炎症の分子メカニズムを解明するため、尿酸結晶に対する好中球の反応に関与するシグナル伝達分子の研究が盛んに行われています。チロシンキナーゼSyk、Lyn、Hckが尿酸結晶による好中球の活性化に関与していることが既に明らかになっています。さらに、p38細胞外シグナル伝達キナーゼ1/2、パキシリン、Cb1、SAM68といったチロシンリン酸化基質も同定されています。チロシンキナーゼSykは、尿酸結晶に対する好中球の貪食と活性化の制御に関与していることをご承知おきください。Syk-SH2は、ロイコトリエンの合成とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ/ホスホリパーゼの活性化を抑制します。

急性痛風性関節炎の特徴は、その自己限定性です。尿酸結晶の炎症誘発能の低下は、結晶表面でアポリポタンパク質BおよびEに結合する能力と関連していると考えられます。痛風性関節炎患者の関節液中には、マクロファージによって合成されるアポリポタンパク質Eが過剰に存在し、アポリポタンパク質Bに覆われた尿酸結晶は好中球の脱顆粒を誘導する能力を失うことが知られています。これは、アポリポタンパク質Bが尿酸結晶表面から「炎症誘発性」IgGを排除し、好中球活性化能を失わせるためと考えられています。

もう一つの潜在的なメカニズムは、視床下部-下垂体-副腎系の活性化と関係があり、メラノコルチン（副腎皮質刺激ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン）の合成に現れ、強力な抗炎症作用を示します。

尿酸結晶は、炎症誘発性メディエーターだけでなく、多くの抗炎症メディエーターの合成も誘導するという証拠があります。これらには、尿酸結晶によって誘発される炎症を抑制する作用を持つIL-1およびIL-10の受容体拮抗薬や、トランスフォーミング成長因子βが含まれます。特に注目されているのは、痛風性関節炎患者の滑液中に存在し、実験動物において微結晶性炎症を抑制する作用を持つトランスフォーミング成長因子βです。

痛風性関節炎の特異な経過を規定するもう一つの独特なメカニズムは、尿酸結晶がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR-γ）の発現を迅速かつ選択的に誘導する能力を有することです。PPARは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属し、リガンド依存性転写因子として作用します。PPAR-γは主に脂肪組織細胞（アディノサイト）で発現し、脂質およびグルコース代謝の調節に関与すると長らく考えられてきました。しかし、現在では、PPARは単球やマクロファージを含む多くの細胞で発現していることが確立されています。現代の概念によれば、PPARの根本的な意義は、炎症反応の抑制にあります。

したがって、痛風性炎症の発症は、さまざまな種類の細胞の複雑な相互作用に基づいており、炎症誘発性メディエーターと抗炎症性メディエーターの合成の不均衡につながります。

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症状 痛風

急性痛風性関節炎は、通常は1つの関節に突然激しい痛みが急激に増加し、皮膚が充血し、患部の関節が腫れて機能不全になることが特徴です。発作は夜間または早朝に起こることが多いです。発症すると、発作の持続期間は1日から10日間と様々で、完全に、時には自然に回復し、発作と発作の間には症状が見られません。誘発因子として、外傷、食事の誤り、アルコール摂取、外科手術、利尿薬の服用などが特定されることが多いです。ほとんどの患者で、最初の痛風発作は足の第一中足指節関節の損傷として現れます。この症状の特異性が高いことは多くの研究で示されていますが、第一中足指節関節の損傷は他の関節炎でも発生する可能性があります。

抗高尿酸療法を行わない場合、患者の半数以上が1年以内に再発性発作を経験します。その後、発作の頻度が増加し、無症状期間が短縮し、関節炎が遷延化します。抗炎症療法を行っても、新たな関節が病理学的過程に関与し、病変は少関節性および多関節性へと変化します。

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慢性結節性痛風

痛風結節（トフィ）の形で尿酸ナトリウム結晶が沈着する現象は、痛風の症状の特徴であり、ほぼ全ての臓器・組織で観察されます。慢性期の痛風では、手足の指、膝関節、肘、耳介などに、しばしば皮下または皮内に、目に見えるトフィが形成されます。トフィの上にある皮膚に潰瘍が形成され、内容物が白っぽい塊となって自然に排出されることもあります。

痛風結節は、骨内（「パンチャー」症状）を含む、身体および内臓のほぼあらゆる部分に形成される可能性があります。

痛風における尿路結石も、結石の成分が尿酸塩であるため、結節性の形態の 1 つに分類されます。

高尿酸血症の重症度と結晶形成速度によっては、痛風の初期段階でも痛風結節が現れることがあります。これは慢性腎不全、利尿薬を服用している高齢女性、一部の若年性痛風、骨髄増殖性疾患、移植後痛風（シクロスポリン）においてよく見られます。通常、痛風結節は部位を問わず、慢性痛風性関節炎を併発しており、無症状期はなく、関節損傷は少関節または多関節にわたります。

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ステージ

区別されるのは以下のとおりです。

• 急性痛風性関節炎。
• 病気の間欠期。
• 慢性結節性痛風。

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診断 痛風

痛風の診断を確定するために、SL Wallace によって開発された基準が使用されます。

急性痛風性関節炎の分類基準

• 関節液中に特徴的な尿酸ナトリウム結晶が検出されました。
• 痛風結節の存在、その中の尿酸ナトリウム結晶の含有量は化学的に、または偏光顕微鏡によって確認されます。
• 以下に挙げる 12 の兆候のうち 6 つが存在:
  • 既往歴に急性関節炎が複数回あること
  • 発症初日に関節の炎症が最大になる。
  • 単関節炎;
  • 患部の関節上の皮膚の充血;
  • 第一中足指節関節の腫れと痛み;
  • 第一中足指節関節の片側損傷;
  • 足の関節の片側の損傷。
  • 痛風結節の疑い;
  • 高尿酸血症;
  • 非対称の関節腫脹;
  • びらんを伴わない皮質下嚢胞（X線写真上）
  • 滑液培養の結果は陰性でした。

痛風を適切に診断するには、偏光顕微鏡検査の普及が不可欠です。臨床症状に基づく痛風の診断は正しい場合もありますが、尿酸ナトリウム結晶の存在が確認されない限り、最終的な診断にはなりません。痛風の正確な診断は、増悪期および発作間欠期のいずれにおいても、偏光顕微鏡検査を用いて関節液または結節内容物中に尿酸ナトリウム結晶を検出した場合にのみ可能です。確定診断がつかない患者においては、炎症を起こした関節から採取した関節液中の結晶を定期的に検査することが推奨されます。

偏光顕微鏡がない場合でも、痛風の典型的な臨床症状（第一中足指節関節の間欠的な炎症、および激しい痛み、紅斑、炎症が急速に進行し、6～12時間以内に最大に達する急性発作）により、痛風の早期の疑いが可能になり、感度と特異度が極めて高くなります。

痛風の臨床診断

抗高尿酸療法の開始前および経過観察のために、血清尿酸値を測定するべきです。高尿酸血症は痛風の危険因子であることが証明されていますが、血清尿酸値を測定するだけでは痛風を除外または確定することはできません。高尿酸血症であっても、痛風を発症しない人も多くいます。急性痛風発作時には、腎排泄量の増加により、患者のほぼ半数で血清尿酸値が正常値に達する可能性があるため、血清尿酸値は高尿酸血症の診断に有用ではありません。

併発する病状を特定するには、脂質スペクトル、肝酵素、クレアチニン、尿素の測定と血漿中のグルコースの検査を含む血清の生化学検査を実施することが推奨されます。

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滑液検査

滑液やその他の組織（痛風結節など）の偏光顕微鏡検査により、尿酸ナトリウム結晶（3～30µm、特徴的な針状の形状と光学特性 - ビームの負の複屈折）を検出できます。

痛風の影響を受ける関節のX線写真

「パンチャー」症状は、放射線透過性の骨内結節（典型的だが後期の徴候）です。痛風と変形性関節症を併発する高齢患者では、嚢胞の鑑別診断が困難な場合があります。

「パンチ」症状は、結節性の骨組織の損傷の程度を判断するために、結節性の骨組織の損傷の程度を判断するのに役立ちます。

差動診断

鑑別診断は次のように行われます。

• 化膿性関節炎（化膿性関節炎が疑われる場合は合併症や死亡率の高いリスクがあるため、関節炎の病理学的分類を行うには、モノ尿酸ナトリウム結晶の同定を含め、グラム染色および滑液培養検査を実施する必要があります。関節炎の化膿性の性質が確認された場合、患者は化膿外科に転送されます）。
• ピロリン酸関節症;
• 反応性関節炎：
• 関節リウマチ;
• 変形性関節症（痛風を合併することが多い）
• 乾癬性関節炎。

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処理 痛風

痛風の治療にはいくつかの目標があります。

• 急性痛風性関節炎を迅速かつ安全に緩和します。
• 関節炎の再発および高尿酸血症に伴う合併症の発症を予防します。
• 薬物療法に伴う併発疾患および合併症の予防と治療。

入院の適応

• 痛風性関節炎の長期発作、NSAIDsの無効
• 抗高尿酸血症療法の選択。

痛風の非薬物治療

痛風の最適な治療には、非薬物療法と薬物療法を組み合わせたアプローチが必要です。以下の点を考慮する必要があります。

• 特定の危険因子（尿酸値、過去の発作回数、X線検査結果）
• 病気の進行段階（急性／間欠性関節炎、発作間欠期、慢性結節性痛風）
• 一般的な危険因子（年齢、性別、肥満、アルコール乱用、尿酸値を上げる薬の服用、薬物相互作用、併発疾患）。

患者教育には以下が含まれます。

• ライフスタイルを変える必要性に関する情報（喫煙や飲酒をやめる、肥満の場合は減量する、ダイエット）
• 急性痛風性関節炎の臨床症状の性質と、コントロールされていない高尿酸血症の結果に関する情報：
• 急性痛風性関節炎の迅速な緩和のためのトレーニング（効果的なNSAIDを常に携帯し、鎮痛剤を避ける）
• 薬物療法の副作用の可能性についての警告。

痛風の薬物治療

急性痛風性関節炎および高尿酸血症に伴う合併症に対する治療戦略はさまざまです。

痛風の急性発作を緩和するために、NSAID、コルヒチン、グルココルチコイド（局所および全身）が処方されます。

痛風の治療はできるだけ早く、できれば関節炎の発症から 24 時間以内に開始する必要があります。

NSAIDs

禁忌がない場合の第一選択薬。ニメスリド（100mgを1日2回）、ジクロフェナク（25～50mgを1日4回）、インドメタシン（25～50mgを1日4回）は、治療用量で使用されます。関節炎発症後48時間以内にNSAIDsを処方した場合、有効性に差は認められていません。長期または慢性の痛風性関節炎、治療の遅れ、または以前に処方されたNSAIDsが無効である場合、ニメスリド顆粒は効果発現の速さと安全性の両面で利点があります。

コルヒチン

コルヒチンの高用量は副作用（下痢、吐き気）を引き起こすため、現在ではほとんど使用されていません。重度の腎疾患、胃腸疾患、心血管疾患のある患者には、重篤な副作用のリスクが高まるため、コルヒチンを処方すべきではありません。コルヒチンの潜在的な適応症として、NSAIDsの禁忌が挙げられます。抗高尿酸血症療法の開始時には、関節炎の増悪を予防するために、低用量（0.5～1.5 mg/日）を投与することができます。コルヒチンとNSAIDsの併用療法は、単独療法に比べて優れた点はありません。

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グルココルチコイド

これらは、NSAIDsおよびコルヒチンの投与が禁忌の場合、または慢性関節炎においてNSAIDsが無効の場合に使用されます。1つまたは2つの関節の損傷がある場合（化膿性関節炎が除外されている場合）、トリアムシノロンアセトアミド（大関節には40mg、小関節には5～20mg）、メチルプレドニゾロン酢酸塩（大関節には40～80mg、小関節には20～40mg）、またはベタメタゾン（1.5～6g）の関節内投与が行われます。多関節損傷および慢性関節炎の場合は、グルココルチコイドの全身投与が推奨されます。

• プレドニゾロン（初日に40～60 mgを経口投与し、その後毎日5 mgずつ減量する）
• トリアムシノロンアセトニド（筋肉内投与60 mg）またはメチルプレドニゾロン（静脈内投与50～500 mg）を投与し、必要に応じて24時間後に投与を繰り返す。

痛風の抗高尿酸治療

痛風性関節炎の再発およびコントロール不良の高尿酸血症に伴う合併症の発症を効果的に予防します。本療法は、反復性発作、慢性関節炎、結節性関節炎の患者に適応となります。ただし、低分子腫瘍に対する化学療法を受けている患者を除き、無症候性高尿酸血症には使用しないでください。

関節炎の急性発作時には抗高尿酸療法を開始すべきではありません。まずは関節の炎症を可能な限り軽減することが重要です。抗高尿酸薬の服用中に関節炎の発作が再発した場合は、適切な抗炎症療法を追加して治療を継続する必要があります。

高尿酸血症治療中の目標尿酸値は 36 mmol/L (6 mg/dL) 未満です。

抗高尿酸血症療法の有効性は、血清中の尿酸値の正常化、痛風発作の頻度の減少、痛風結節の再吸収、および尿路結石の進行の欠如によって決まります。

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アロプリノール

アロプリノールの使用に関する絶対的な適応症：

• 急性痛風性関節炎の頻繁な発作（1年に4回以上の発作）
• 慢性痛風性関節炎の臨床的および放射線学的徴候。
• 軟部組織および軟骨下骨における痛風結節の形成;
• 痛風と腎不全の併発;
• 腎結石症;
• 男性で尿酸値が0.78 mmol/L（13 mg/dL）以上、女性で尿酸値が600 mmol/L（10 mg/dL）以上上昇すること。
• 尿酸危機を予防するために、リンパ増殖性腫瘍に対して細胞毒性療法または放射線療法を実施する。

急性関節炎発作および重篤な副作用を防ぐために、アロプリノール療法は少量（50～100 mg/日）から開始し、目標の尿酸値（<0.36 mmol/l）に達するまで2～4週間ごとに50～100 mgずつ徐々に増量します。

アロプリノールの用量を選択する際には、糸球体濾過率を考慮する必要があります。糸球体濾過率が30ml/分未満の場合は、排泄が遅く、薬剤が蓄積する可能性があるため、通常は低用量で処方されます。アロプリノールによる治療は副作用の発生を伴い、重篤な副作用（5%）が発生する場合もあるため、厳重な管理下で実施する必要があります。

尿酸排泄促進薬（例：スルフィンミラゾン）は、糸球体濾過率が正常な患者（アロプリノールの代替薬）に処方できます。ただし、これらの薬剤は腎結石症には禁忌です。ベンズブロマロンは中等度の肝毒性を有するため、中等度の腎不全患者で肝酵素のモニタリング下で処方できます。

これらの薬による治療中は、1日に少なくとも2リットルの水を飲むことが推奨されます。

痛風患者には、利尿薬は生命維持のための適応（慢性心不全、肺水腫など）にのみ処方されます。それ以外の場合は、利尿薬の使用を中止する必要があります。利尿薬を服用せざるを得ない痛風患者には、標準的な処方に従ってアロプリノール療法が行われます。

フェノフィブラートとロサルタンは中程度の尿酸排泄作用があり、これらの薬剤の使用は、脂質異常症と動脈性高血圧を併発している痛風患者に有利です。

痛風や腎結石の患者には、尿の酸性度と結石形成のリスクを減らすために、特に尿酸排泄促進薬による抗高尿酸血症治療の開始時に、クエン酸・炭酸水素ナトリウム・カリウムの混合物（ブレマレン）の服用が推奨されます。

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さらなる管理

尿酸値の測定：

• 治療開始時は2～4週間ごと
• その後は6か月ごと。

抗高尿酸療法中の生化学的検査：

• 開始時 - 3週間ごと:
• その後は6か月ごと。

治療効果の評価：

• 尿酸濃度の低下;
• NSAID、コルヒチン、グルココルチコイドの必要性の減少;
• 労働能力の喪失につながる痛風発作の頻度の減少。

痛風の食事療法

多価不飽和脂肪酸を含む低カロリー、低炭水化物の食事が推奨されます（尿酸値の低下につながります）。エタノールを含む飲み物、特にビールは避けてください（辛口の自然派ワインは尿酸値を上げる能力が低いです）。

痛風患者の場合、併発する疾患や心血管リスク因子（高脂血症、高血圧、高血糖、肥満、喫煙）を特定する必要があります。

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防止

予防目的の抗高尿酸療法（アロプリノール）は、悪性腫瘍に対する化学療法を受けている患者にのみ実施されます。

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予測

痛風性関節炎の予後は良好ですが、20～50％の症例で尿路結石が発生します。痛風患者の死因は腎不全です。