ネルソン症候群

ネルソン症候群は、慢性副腎機能不全、皮膚および粘膜の色素沈着、および下垂体腫瘍を特徴とする疾患です。イツェンコ・クッシング病における副腎摘出後に発症します。

この病気は、1958年に同僚とともに、イツェンコ・クッシング病の両側副腎摘出術から3年後に下垂体の大きな好色性腺腫を発症した患者について初めて報告した科学者ネルソンにちなんで名付けられました。

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原因 ネルソン症候群

副腎摘出後、副腎皮質機能が病因連鎖から排除されると、視床下部-下垂体系（ホルモン分泌の概日リズムとフィードバック機構）に深刻な障害が生じる条件が整えられ、その結果、ネルソン症候群ではACTHレベルがイツェンコ・クッシング病患者よりも常に高く、一日を通して単調になります。大量のデキサメタゾンを投与してもACTHレベルは正常化しません。

この症候群の発症は、両側副腎全摘出術を受けた患者の一部にのみ起こるということを強調しておくべきである。

多くの研究者は、イツェンコ・クッシング病とネルソン症候群は下垂体における単一の病理学的プロセスを伴うものの、視床下部-下垂体系の機能不全の段階は異なると考えています。両側副腎全摘出術後、ACTH分泌の進行性増加は、下垂体の過形成とミクロコルチコトロピンおよびマクロコルチコトロピン（またはコルチコメラノトロピン）の形成を示唆しています。下垂体腫瘍受容体は特異性を失い、その機能は自律的ではなく、視床下部または中枢の調節に依存することが示されています。これは、チロリベリンやメトクロプラミドなどの非特異的刺激薬に反応して、ネルソン症候群患者においてACTHの過剰分泌が得られるという事実によって裏付けられています。ネルソン症候群では、ACTH分泌の特異的刺激因子、インスリン低血糖、バソプレシンがACTHレベルを著しく上昇させ、低血糖はACTHの有意な蓄積を明らかにします。これはイツェンコ・クッシング病よりも高い値です。正常な下垂体組織では機能しない受容体がACTH産生腫瘍に存在することが示されており、その結果、健常者ではACTH分泌に影響を与えないソマトスタチンが、ネルソン症候群患者ではACTH分泌を低下させます。

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病因

この症候群の病因は、下垂体によるACTH産生の増加、副腎外におけるメラノサイトへの影響、コルチコステロイド代謝などに直接関連しています。例えば、ネルソン症候群では、ACTHは皮膚と粘膜の色素沈着に影響を及ぼします。メラノサイトへの影響は、ACTH分子に存在するアミノ酸残基によって説明されます。このアミノ酸残基の配列は、ACTH分子とα-MSH分子の両方に共通しています。β-リポトロピンとα-MSHも、ネルソン症候群における色素沈着の発現とメラノサイトへの影響の拡大に重要な役割を果たしています。

ACTHは、色素沈着に影響を及ぼす能力に加え、実験で示されているように、脂肪分解作用、すなわちインスリン分泌の増加による低血糖作用も有しています。実験研究により、実験動物における記憶、行動、条件反射の発達過程、学習はACTHまたはその断片に依存していることも実証されています。

ACTHの副腎外作用には、コルチコステロイドの末梢代謝への影響も含まれます。健常者へのACTH投与は、コルチゾール、アルドステロン、およびデオキシコルチコステロンの代謝速度の上昇を伴います。ネルソン症候群患者において、ACTHはコルチゾールとその代謝物の結合を減少させ、コルチコステロイドの半減期を短縮し、体内のステロイドの再分布に関与します。ACTHの影響下では、グルクロン酸との代謝化合物の形成速度が低下し、硫酸との結合速度が増加します。コルチゾールから6-β-オキシコルチゾールへの変換速度も上昇し、コルチゾールの半減期も短縮します。このように、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドホルモンの代謝を促進するACTHの副腎外作用は、ネルソン症候群患者において副腎機能不全を補うためのホルモンの合成類似体に対する需要が高まることを説明しています。

ネルソン症候群におけるACTHの副腎外作用は、精巣腫瘍、傍精巣腫瘍、傍卵巣腫瘍の形成にも直接関連しています。腫瘍形成過程の発達は、性腺のステロイド分泌細胞に対するACTHの長期刺激の結果として起こります。傍精巣腫瘍では、ACTHによって制御されるコルチゾールの分泌が検出されました。シプロヒペルタシンによるコルチゾール濃度の低下は、コルチゾール産生の減少につながりました。傍卵巣腫瘍は、主にテストステロンを主体とするアンドロゲンの合成により、患者にビリアル症候群を引き起こしました。テストステロン濃度はACTH分泌の程度に依存し、デキサメタゾンが処方されると低下し、ホルモンの外因性投与により上昇しました。ネルソン症候群における性腺、精巣、卵巣の腫瘍は、ACTHの長期過剰分泌による先天性副腎皮質機能不全の患者の性腺の腫瘍と臨床症状およびホルモン合成において類似しています。

さまざまな物質が副腎皮質刺激細胞に及ぼす影響に関する現在蓄積されているデータは、ネルソン症候群の患者の下垂体腫瘍の機能活動が視床下部と中枢の影響によって決定されることを示しています。

病理解剖学

ネルソン症候群では、患者の90%に好色性下垂体腺腫がみられ、その構造はイツェンコ・クッシング病にみられる腫瘍とほぼ区別がつかない。唯一の違いは、副腎皮質機能亢進症の特徴である下垂体前葉のクルック細胞が存在しないことである。粘液性細胞を伴う未分化腺腫も報告されている。電子顕微鏡法と免疫組織化学法といった最新技術を用いることで、どちらの腫瘍も副腎皮質刺激ホルモン産生細胞で構成されていることが明らかになった。光学顕微鏡検査では、主に星型の細胞が観察され、その核は明瞭である。細胞は毛細血管に囲まれた索状物を形成している。電子顕微鏡検査では、主に顕著なゴルジ体を持つ腫瘍副腎皮質刺激ホルモン産生細胞と、しばしば不規則な形状の多数の小さなミトコンドリアが観察される。多くの細胞でリソソームが同定されている。ネルソン症候群では、副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍のほとんどは良性であり、悪性はまれである。

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症状 ネルソン症候群

ネルソン症候群の臨床症状は、進行性の皮膚色素沈着、慢性副腎機能不全、ACTH産生下垂体腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍）、眼科的および神経学的障害などから構成されます。この症候群は、両側副腎全摘出術後、数ヶ月から20年まで、様々な経過期間を経てNIS患者に発症します。通常、術後6年以内に若年で発症します。

皮膚の色素沈着は、ネルソン症候群の特徴的な症状です。ほとんどの場合、これがこの病気の最初の兆候ですが、時には長期間、この病気の唯一の症状として残ることもあります（下垂体小腺腫がゆっくりと増殖する）。皮膚における色素沈着の分布は、アジソン病と同様に起こります。体の露出部分や摩擦の激しい部分（顔、首、手、腰、脇の下）の皮膚は、明らかに日焼け色に染まります。口腔と肛門の粘膜が斑点状に染まるのが特徴です。術後の縫合部には、顕著な色素沈着が見られます。ネルソン症候群における肝斑の発症は、ACTHとβ-リポトロピンの分泌に依存します。肝斑の程度と血漿中のACTH含有量の間には相関関係があります。皮膚色が黒く、粘膜が暗紫色の患者では、ACTH濃度は1000 ng / mlを超えていました。色素沈着は、火傷部位と術後縫合部にのみ現れ、ACTH濃度は300 mg / mlまで上昇します。ネルソン症候群における肝斑は、コルチコステロイドによる適切な補充療法を背景に大幅に減少する可能性がありますが、代償不全を背景に増加する可能性があります。下垂体の分泌活性を低下させ、ACTH分泌を正常化することを目的とした治療を行わない限り、色素沈着は解消されません。

ネルソン症候群における副腎機能不全は、不安定な経過をたどることが特徴です。患者は大量のグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド薬を必要とします。代謝過程を補うために大量のホルモンが必要となるのは、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞腫によるACTH過剰分泌の影響下で、投与された合成ホルモンの分解が促進されるためです。ネルソン症候群における副腎機能不全は、明らかな理由なく代償不全になることが非常に多く、軽度および重度のクリーゼの発症を伴います。軽度クリーゼでは、患者は脱力感、食欲不振、関節痛、血圧低下を経験します。重度クリーゼは突然起こる可能性があり、吐き気、嘔吐、軟便、腹痛、重度の無力症、筋肉や関節の痛みの増加などが見られます。血圧が低下し、体温が39℃まで上昇することがあり、頻脈が起こります。

ネルソン症候群の患者における副腎機能不全クリーゼでは、血圧は低下するどころか上昇することがあります。クリーゼ中に腹部症状が優勢な場合、「急性腹症」の発症とみなされることがあります。これは誤診や誤った治療方針につながる可能性があります。ネルソン症候群の患者において、クリーゼ中に血圧上昇または正常血圧が検出された場合も、誤診や誤った治療方針につながることがあります。ヒドロコルチゾンとデオキシコルチコステロン酢酸塩（DOXA）による非経口補充療法は、「急性腹症」の症状を速やかに緩和し、血圧を正常化し、不必要な外科的介入を回避するのに役立ちます。

ネルソン症候群は、進行性副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍がトルコ鞍を越えて増殖する患者に典型的な神経眼科的症状を特徴とします。最も典型的な症状は視交叉症候群です。この症例では、生体側頭半盲と様々な重症度の視神経の原発性萎縮がみられます。視交叉における血流障害により、内鞍腺腫を伴う両耳側半盲が発生する場合もあります。その後、眼底の変化が現れ、視神経乳頭の萎縮として現れます。その結果、視力が低下し、時には視力が完全に失われることもあります。

ネルソン症候群の特徴である精神神経学的変化は、副腎機能不全の代償状態と下垂体腫瘍の大きさと局在、およびACTHレベルの上昇の両方に関連しています。ロシア医学アカデミー実験内分泌学およびホルモン化学研究所（IEHC）のクリニックで医学博士V.M.プリホジャンがネルソン症候群の患者25人を対象に行った神経学的検査の結果から、いくつかの臨床的特徴が明らかになりました。ネルソン症候群患者の精神神経学的状態においては、両側副腎全摘出後の対照群の患者とは対照的に、無力症および無力症抑うつ症候群の増加、ならびに神経症症候群の出現が認められました。ネルソン症候群を背景とした多くの患者は、顕著な情緒不安定性、気分の低下、不安、および猜疑心を経験しました。

ネルソン症候群を引き起こす副腎皮質刺激ホルモン産生腫では、腫瘍への自然出血が起こる可能性があります。腫瘍梗塞の結果、ACTH分泌の減少または正常化が認められます。他の刺激ホルモンの分泌異常は認められません。下垂体腫瘍への出血を起こした患者では、眼筋麻痺（片側性動眼神経麻痺）や重度の副腎機能不全などの神経症状が発現しました。ヒドロコルチゾンおよびDOXAの増量により、動眼神経機能は正常化し、眼瞼下垂は消失し、肝斑も軽減しました。

腫瘍が大きくなると、腫瘍の成長方向に応じて神経症状が現れます。前鞍部への進展では嗅覚障害や精神障害が認められ、傍鞍部への進展では第III、IV、V、VI対の脳神経に病変が認められます。腫瘍が上方、すなわち第III脳室腔へと成長すると、脳全体の症状が現れます。

ネルソン症候群患者の脳の電気的活動の研究は、ロシア医学アカデミー脳症・化学療法研究所の診療所で、上級研究員GMフレンケル氏によって実施された。イツェンコ・クッシング病の患者14人において、ネルソン症候群の発症前と発症後に脳波の動態を6～10年間観察した。その結果、11人の患者で下垂体腫瘍が検出された。ネルソン症候群は副腎摘出後2～9年で診断された。手術前と0.5～2年後には、脳波上で光刺激と音刺激に対する弱い反応を伴う顕著なアルファ波が観察された。脳波の動態を9年間追跡した結果、術後ネルソン症候群の患者のほとんどで、下垂体腫瘍が放射線学的に検出される前に、視床下部活動の増加を示す特徴が脳波に現れることが明らかになった。この期間の記録では、全誘導にわたって高振幅のアルファ波が放射状に広がり、時には放電の形で現れる。腫瘍が大きくなるにつれて、6波放電の形で特異的な記録が現れ、前部誘導でより顕著になる。ネルソン症候群患者の脳電気活動の増加に関するデータは、イツェンコ・クッシング病患者における副腎摘出時に生じる「フィードバック」の遮断が、視床下部-下垂体系の活動の無制限な増加につながるという事実を裏付けている。ネルソン症候群の診断は、両側副腎全摘出後の患者における皮膚の色素沈着の出現、副腎機能不全の不安定な経過、トルコ鞍の構造変化、および血漿中のACTH濃度の上昇に基づいて行われる。副腎摘出術を受けたイツェンコ・クッシング病患者を外来で動的観察することにより、ネルソン症候群の早期発見が可能になります。

肝斑の初期症状としては、首の色素沈着が「ネックレス」の形で増加したり、「汚れた肘」の症状、つまり術後の縫合糸に色素が沈着することがあります。

ネルソン症候群の患者の多くでは、副腎機能不全の不安定な経過が典型的です。代謝過程を補うために、大量のグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドが必要となります。ネルソン症候群を呈さない副腎摘出後の患者と比較して、様々な併発疾患からの回復期間はより長く、より重篤です。副腎機能不全の代償困難、ミネラルコルチコイドホルモンの必要量の増加は、イツェンコ・クッシング病の副腎摘出後の患者におけるネルソン症候群発症の兆候でもあります。

診断 ネルソン症候群

ネルソン症候群の診断において重要な基準の一つは、血漿中のACTH濃度の測定です。朝晩のACTH濃度が200pg/ml以上上昇することは、副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍の発生を示唆する特徴です。

ネルソン症候群における下垂体腫瘍の診断は困難です。副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍は多くの場合微小腺腫で、トルコ鞍内部に長期間存在し、その構造を破壊しません。ネルソン症候群における小さな下垂体腺腫の場合、トルコ鞍の大きさは正常範囲の上限にあるか、わずかに増大しています。このような場合、側方頭蓋骨造影検査、直接拡大レントゲン写真、断層撮影による詳細な検査により、下垂体腫瘍発生の初期症状を認識することができます。発達した大きな下垂体腺腫の診断は難しくありません。発達した下垂体腺腫は通常、トルコ鞍の大きさの増大、壁の直線化、菲薄化、または破壊を特徴とします。楔状突起の破壊、トルコ鞍底の深化は、下垂体腫瘍の増殖を示しています。腫瘍が大きい場合、トルコ鞍への入り口の拡張と楔状突起の短縮が観察され、腫瘍がトルコ鞍上部、トルコ鞍前部、トルコ鞍後部、トルコ鞍内部に位置する場合に特徴的な症状が現れます。追加の検査方法（気脳造影法を用いた断層撮影、海綿静脈洞造影、CT検査）を用いることで、トルコ鞍の状態と、その先にある下垂体腫瘍の位置に関するより正確なデータを得ることができます。

ネルソン症候群の診断においては、眼科的、神経生理学的、神経学的検査が非常に重要です。眼底の変化、側方視力の障害、視力低下（完全失明に至る）、上眼瞼下垂は、ネルソン症候群の患者に特徴的な所見です。視力障害の程度は、適切な治療法を選択する上で重要な要素となります。脳波検査は、ネルソン症候群の早期診断に役立つ場合があります。

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差動診断

ネルソン症候群では、ACTHを分泌する異所性腫瘍によって引き起こされるイツェンコ・クッシング症候群と診断する必要があります。これらの腫瘍は、非内分泌性および内分泌性を問わず、ACTHを産生し、副腎皮質の過形成とイツェンコ・クッシング症候群の発症につながります。異所性腫瘍はしばしば小さく、その位置の診断が困難です。異所性腫瘍を伴うイツェンコ・クッシング症候群は、皮膚の色素沈着を伴い、重度の副腎皮質機能亢進症の臨床症状を呈します。副腎摘出後、患者の状態は改善します。しかし、どの臓器においても異所性腫瘍の成長が進行すると、ACTH含有量が増加し、色素沈着が悪化します。

ネルソン症候群と両副腎摘出後の異所性腫瘍との鑑別診断は、下垂体腫瘍の所見が不十分な場合、特に困難です。このような症例では、異所性腫瘍の位置を特定するために、徹底的な臨床検査とコンピュータによる検査を実施する必要があります。これらの腫瘍は、気管支、縦隔（胸腺腫、化学切除腫）、膵臓、甲状腺に最も多く見られます。

イツェンコ・クッシング症候群で発生する異所性腫瘍の血漿中の ACTH 含有量は、ネルソン症候群の場合と同じ限度まで増加します。

処理 ネルソン症候群

ネルソン症候群の治療は、慢性副腎機能不全を補い、視床下部-下垂体系に影響を与えることを目的としています。ACTH分泌を抑制し、副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍の成長と発達を予防するために、様々な治療法が用いられます。薬物療法、下垂体への放射線療法、腫瘍の外科的切除などが行われます。

薬物治療で使用される薬剤のうち、セロトニン遮断薬のシプロゲンタジン、ドーパミン分泌刺激薬のブロモクリプチン、視床下部でのγ-アミノ酪酸（GABA）の合成を増加させてACTHの産生を抑制するコンブレックス（バルプロ酸ナトリウム）は、ACTH分泌を抑制する効果があります。

放射線治療法には、現在、遠隔照射法と組織内照射法の様々な種類が用いられています。遠隔照射法には、ガンマ線照射と陽子線照射が含まれます。組織内照射法は、下垂体組織に直接導入される⁹⁰イットや¹⁹⁸金などの様々な放射線源を用いて、下垂体組織を部分的に破壊します。

薬物療法と放射線療法は、トルコ鞍を越えて進展していない下垂体腫瘍の患者の治療に用いられ、それ以上の進展がある腫瘍には用いられません。また、薬物療法と放射線療法の適応は、再発または外科的治療による部分的な治療効果です。陽子線照射は、色素沈着の減少とACTH分泌の減少をもたらしました。90イットリウムまたは198金をトルコ鞍腔内に注入したところ^、対照^群（8名）の全患者で良好な結果が得られました。

ロシア医学アカデミー進化化学療法遺伝学研究所の診療所において、ネルソン症候群の患者29名に45～50グレイのガンマ線照射が行われた。4～8ヶ月後、23名で皮膚の色素沈着が減少し、3名では肝斑が完全に消失した。照射の効果を示す重要な点は、未治療のネルソン症候群の特徴である重度の不安定副腎機能不全が消失したことである。残りの3名では治療効果が見られず、下垂体腫瘍の進行性増殖が観察された。

コルチコトロピン除去手術は、微小腺腫と巨大腫瘍の両方に用いられます。最近では、経蝶形骨洞アクセスによる顕微手術的介入法が広く普及しています。この方法は、下方に向かって増殖する腫瘍に用いられます。ネルソン症候群の患者における、上方に向かって増殖する巨大で浸潤性の下垂体腫瘍には、経前頭葉アクセスが用いられます。小さな腫瘍に対する手術的治療の結果は、広範囲に増殖する腺腫よりも良好です。顕微手術技術はほとんどの場合、病変組織を完全に除去することを保証しますが、この手術法を用いた後に疾患の再発が起こります。

ネルソン症候群の治療では、多くの場合、併用療法が必要になります。放射線療法後に病状の寛解がみられない場合は、シプロヘプタジン、パロデル、コンブレックスが処方されます。腫瘍を外科的に完全に切除できない場合は、下垂体への放射線照射またはACTH分泌を抑制する薬剤が使用されます。

防止

多くの著者は、トルコ鞍を越えて広範囲に及ぶネルソン症候群を治療するよりも、症候群の発症と巨大腫瘍の発症を予防する方が簡単であることを認めています。多くの著者によると、イツェンコ・クッシング病患者の下垂体への予備的な放射線療法は、症候群の発症を予防しません。予防のためには、両側副腎全摘出術後のイツェンコ・クッシング病における下垂体への予備的な放射線療法の有無にかかわらず、トルコ鞍、視野、および血漿中のACTH含有量のX線検査を毎年実施する必要があります。

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予測

この疾患の予後は、下垂体腺腫の発達のダイナミクスと副腎機能不全の代償の程度に依存します。腫瘍の進行が緩やかで、副腎機能不全が代償されれば、患者の状態は長期にわたって良好な状態を維持できます。

ほぼすべての人の労働能力は制限されます。内分泌科医、神経科医、眼科医による外来診察が必要です。

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