免疫調節異常症候群、多内分泌病、腸疾患（IPEX）

免疫調節異常、多内分泌障害、腸症（X連鎖性 - IPEX）は、まれで重篤な疾患です。20年以上前に、性別による伴性遺伝が確認された大家族で初めて報告されました。

X連鎖性免疫異常症候群、多内分泌障害および腸症の病態生理

IPEXは、CD4+細胞機能の調節障害の結果として、T細胞活性の亢進とサイトカインの過剰産生という形で発症することが示されています。IPEXモデルは「Scurfy」マウス（sf）です。このマウスの疾患はX連鎖性で、皮膚病変、発達遅延、進行性貧血、血小板減少症、白血球増多症、リンパ節腫脹、性腺機能低下症、感染症、下痢、腸出血、悪液質、早期死亡を特徴とします。免疫学的研究では、CD4+細胞活性の亢進、サイトカイン（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、INF-γ、TNF-α）の過剰産生が明らかになっています。2001年には、マウスにおいてf0xp3遺伝子の変異が検出されました。この遺伝子は、遺伝子転写の調節に関与するscurfinタンパク質をコードしています。

IPEX発症に関与するf0xp3遺伝子は、WASP遺伝子近傍のXp11.23-Xq13.3にマッピングされています。この遺伝子はCD4+CD25+制御性T細胞に特異的に発現します。IPEX患者において、この遺伝子の変異が同定されています。

通常、自己反応性のT細胞とB細胞は成熟過程において急速に排除されます。受動的な自己寛容機構に加え、制御性CD4+ T細胞（T細胞）もこの過程に関与し、自己反応性Tリンパ球の活性化と増殖を抑制することで末梢における自己寛容を維持しています。ほとんどのCD4+ T細胞は体質的にCD25を発現しています。

転写を阻害するスカーフィンタンパク質をコードするF0xp3遺伝子は、胸腺および末梢のCD25+ CD4+ T細胞に特異的に発現しています。CD25+ CD4+ T細胞は、機能的に成熟したリンパ球集団であり、幅広い自己抗原および異物抗原を認識します。胸腺におけるT細胞の不在は、自己免疫疾患の発症につながります。末梢血中のCD25+ CD4+ T細胞はf0xp3を発現し、他のT細胞の活性化および増殖を抑制することが示されています。TCR刺激によるCD25- CD4+ T細胞の活性化はf0xp3の発現を誘導し、f0xp3+ CD25- CD4+ T細胞はCD25+ CD4+ T細胞と同様の抑制活性を示します。 CD25- Tr 細胞は抗原刺激により CD25+ になることができます。

X連鎖性免疫不全症候群、多腺性内分泌障害、腸症の症状

X連鎖性免疫調節異常症候群（IPEX）、多発性内分泌障害、腸疾患の主な症状は、内分泌障害、セリアック病陰性腸疾患、湿疹、自己免疫性溶血性貧血です。臨床症状は通常、周産期または生後数ヶ月以内に現れます。IPEXの「遅発性」（生後1年以降、さらには成人）の散発的な症例も報告されています。

X連鎖性免疫調節異常症候群、多腺性内分泌障害、および腸症の初期症状は、典型的には1型糖尿病および腸症であり、分泌性下痢または腸閉塞に代表されます。糖尿病患者は、インスリンを使用していても正常血糖値を達成することが困難です。IPEXにおける糖尿病の原因は、炎症による膵島細胞の破壊であり、これまで考えられていた膵島細胞の無形成ではありません。下痢は、摂食開始前に発症することがあり、摂食とともに必ず悪化し、経腸栄養が不可能になることがよくあります。アグリアジン食はほとんどの場合効果がありません。下痢はしばしば腸出血を伴います。

X連鎖性免疫不全症候群、多発性内分泌障害、腸疾患のその他の臨床症状は、主に3歳以上の患者に発症します。前述の通り、これらの症状には、湿疹（剥脱性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎）、血小板減少症、クームス陽性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、リンパ節腫脹、甲状腺機能低下症などが含まれます。糖尿病のない患者では、多発性関節炎、喘息、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体腎症、間質性腎炎、サルコイドーシス、末梢性多発神経障害がよく発症します。

感染症（カテーテル関連敗血症を含む敗血症、腹膜炎、肺炎、化膿性関節炎）は、必ずしも免疫抑制療法の合併症とは限りません。感染症の主な病原体は腸球菌と黄色ブドウ球菌です。感染症に対する感受性が高まる原因としては、免疫調節異常や好中球減少症などが挙げられます。腸症や皮膚病変の存在は、感染症の一因となります。

発育不全は出生前から始まる場合があり、悪液質はIPEX症候群の一般的な特徴です。OCAは、腸疾患、コントロール不良の糖尿病、サイトカイン放出の増加など、いくつかの原因によって発症します。

患者の死亡原因として最も多いのは、出血、敗血症、制御不能な下痢、糖尿病の合併症です。致死的な転帰は、ワクチン接種、ウイルス感染、その他の外因性免疫刺激作用と関連していることが多いです。

X連鎖性免疫調節異常症候群、多内分泌障害および腸症の臨床検査所見

末梢血Tリンパ球サブセットのCD4+/CD8+比は、ほとんどの患者で正常です。HLA-DR+およびCD25+ T細胞の数は増加しています。マイトジェンに対するリンパ球の増殖反応は、わずかに低下しているか正常です。in vitroでのリンパ球のマイトジェン刺激は、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13の発現増加と、INF-yの発現減少をもたらします。ほとんどの患者では、血清中の免疫グロブリン濃度IgA、IgG、IgMは正常ですが、まれに低ガンマグロブリン血症、ワクチン接種後の特異抗体の産生低下、およびT細胞の増殖活性低下が認められました。IgE濃度は上昇しています。好酸球増多がよく検出されます。ほとんどの患者で自己抗体が認められます。これらは、膵島細胞、インスリン、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）、平滑筋、赤血球、腸上皮、グリアジン、腎臓抗原、甲状腺ホルモン、およびケラチノサイトに対する抗体です。

組織学的検査では、腸粘膜の萎縮、粘膜固有層および粘膜下層への炎症細胞の浸潤が認められます。炎症性浸潤は多くの臓器に認められます。膵臓では炎症巣と膵島細胞の減少または欠損が、肝臓では胆汁うっ滞と脂肪変性が、皮膚では免疫細胞の浸潤と乾癬性異形成に特徴的な変化が、腎臓では尿細管間質性腎炎、局所的尿細管無形成症、膜性糸球体症、糸球体および尿細管の基底膜における顆粒状の免疫沈着が認められます。

X連鎖性免疫不全症候群、多内分泌障害および腸症の治療

シクロスポリンA、タクロリムス、コルチコステロイド、インフリキシマブ、リツキシマブなどの慢性免疫抑制療法は、一部の患者に良好な効果をもたらします。タクロリムスの長期使用は毒性のため制限されています。多くの場合、治療にもかかわらず、病気は着実に進行し続けます。

幹細胞移植は少数の患者にのみ実施されており、入手可能な結果から IPEX 症候群におけるその有効性を判断することはできません。