急性細菌性髄膜炎

急性細菌性髄膜炎は、脳の膜に起こる劇症の化膿性感染症で、致命的となる場合が多い。

主な症状は頭痛、発熱、項部硬直です。緊急治療を行わない場合、昏睡や昏睡に陥ります。診断は髄液検査に基づきます。発症時には、通常、第3世代および第4世代セファロスポリン、バンコマイシン、アンピシリンを用いた経験的抗生物質療法が行われ、グルココルチコイドも処方されます。死亡率は依然として高いままです。

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急性細菌性髄膜炎の原因は何ですか?

髄膜炎を引き起こす細菌は数多くありますが、生後2ヶ月間における主な病原体はB群連鎖球菌であり、次いで髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）と肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）が続きます。髄膜炎菌は約5%の人の鼻咽頭に存在し、空気中の飛沫や接触によって感染します。理由は不明ですが、保菌者のうち髄膜炎を発症するのはごく一部です。

髄膜炎菌性髄膜炎は、生後1年目の乳幼児に最も多く発症します。また、閉鎖的なコミュニティ（軍の兵舎、学生寮、寄宿学校など）では流行する傾向があります。

成人における髄膜炎の最も一般的な原因菌は肺炎球菌です。慢性中耳炎、副鼻腔炎、乳様突起炎、再発性髄膜炎、肺炎球菌性肺炎、鎌状赤血球貧血、無脾症（脾形成不全）、脳脊髄液漏、そしてアルコール依存症の患者は、リスクが高くなります。肺炎球菌性髄膜炎の発生率は、ワクチン接種の導入により減少しています。

グラム陰性菌（主に大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属）による髄膜炎は、免疫不全状態、中枢神経系手術後、外傷性脳損傷後、菌血症（例えば、泌尿生殖器への処置後）、または院内感染を伴う患者に最も多く発生します。免疫不全状態および特定の地域では、髄膜炎の原因菌として緑膿菌属が代表的である可能性があります。細菌性髄膜炎の原因菌としてのインフルエンザ菌b型は、ワクチン接種の普及により現在では稀ですが、免疫不全状態、外傷性脳損傷後、およびワクチン未接種者から分離されることがあります。

ブドウ球菌性髄膜炎は、頭部穿通創、脳神経外科手術（しばしば複合感染として）、または菌血症（心内膜炎患者）の後に発症することがあります。リステリア性髄膜炎はあらゆる年齢で発症する可能性がありますが、慢性腎感染症、肝機能障害、または臓器移植後のグルココルチコイドもしくは細胞増殖抑制薬による治療による免疫抑制状態にある人に多く見られます。

細菌は通常、鼻咽頭やその他の感染巣（肺炎など）の定着部位から血行性経路で髄膜に到達します。細菌と脳脊髄液の親和性は完全には解明されていませんが、細菌の被包能力と固定繊毛の存在が定着過程において一定の役割を果たしています。脈絡叢には繊毛やその他の細菌表面構造に対する受容体が存在するため、細菌は脳脊髄液を含む空間に侵入しやすくなります。

細菌は、接触によって脳脊髄液に侵入する可能性があり、近くの感染源（例えば、副鼻腔炎、乳様突起炎）から広がる場合や、脳脊髄液と外部環境との接触（例えば、頭蓋骨の穿通損傷、神経外科的介入、脊髄髄膜瘤、瘻孔の存在）によっても侵入する可能性があります。

急性細菌性髄膜炎の病態生理学

細菌細胞表面成分、補体、そして炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子、IL-1）の影響下で、好中球が脳脊髄液を含む空間に急激に流入します。好中球は膜毒性代謝物を産生し、血管内皮を損傷することで血管炎および血栓性静脈炎を引き起こし、局所虚血または梗塞、そして脳浮腫へと繋がります。血管炎の結果、血液脳関門の完全性が損なわれ、脳浮腫のさらなる進行を促します。脳脊髄液中の膿性滲出液は、脳脊髄液の循環と再吸収を阻害し、水頭症を引き起こします。脳浮腫および水頭症が進行すると頭蓋内圧がさらに上昇し、抗利尿ホルモン合成不全症候群（SIADH）による低ナトリウム血症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、敗血症性ショックなどの全身合併症が発生し、多くの場合、両側副腎の出血性梗塞（ウォーターハウス・フリードリヒセン症候群）につながります。

急性細菌性髄膜炎の症状

髄膜炎の特徴である発熱、頭痛、項部硬直、嘔吐の発症に先立って、呼吸器症状が現れることがよくあります。成人では24時間以内に、小児ではさらに急速に、極めて重篤な症状が現れることがあります。ケルニッヒ徴候とブルジンスキー徴候は患者の約半数に見られ、30%の患者はてんかん発作を起こし、10～20%は脳神経障害（例えば、第III脳神経（動眼神経）、第VII脳神経（顔面神経）、第VIII脳神経対）の症状やその他の局所神経症状が見られます。2歳以上の小児および成人では、興奮、錯乱、眠気、昏睡、昏睡の順に意識障害が現れます。後弓反張症を呈する場合もあります。

脱水症状は一般的で、血管虚脱が起こり、ショック状態に進行する可能性があります。感染症、特に髄膜炎菌感染症は、全身への播種を特徴とし、関節、肺、副鼻腔、その他の臓器に感染が広がります。点状出血（出血性）または紫色の発疹は、全身性敗血症および髄膜炎菌性髄膜炎を示唆します。頭部、耳、脊椎、皮膚を注意深く診察することで、感染源または侵入口が明らかになる場合があります。脊椎の陥凹、瘻孔、母斑、または毛束は、髄膜脊髄瘤の存在を示唆する場合があります。

2歳未満の乳児では、髄膜刺激徴候が認められない場合があります。生後2ヶ月未満の乳児では、特に初期段階では、髄膜炎の臨床症状は非特異的です。発熱、低体温、ジストロフィー、眠気、嘔吐、易刺激性がよく見られます。その後、てんかん発作、甲高い泣き声、大泉門の膨隆と緊張が加わることがあります。数日後には、幼児では硬膜下液貯留が起こり、てんかん発作、持続性の発熱、水頭症などの症状が現れることがあります。

高齢者では、症状が非特異的（例：発熱の有無にかかわらず倦怠感）である場合があり、髄膜刺激徴候が認められないか、軽微な場合もあります。この場合、頸部（全方向）の可動域制限は関節炎によるものである可能性があり、髄膜症の症状と混同しないようにする必要があります。

髄膜炎の部分的に治療された症例。中耳炎または副鼻腔炎が早期段階、つまり髄膜炎の典型的な症状が現れる前であっても、患者に認められた場合、通常は抗生物質療法が処方されます。一部の薬剤は感染過程を部分的に（ただし一時的に）抑制することができ、その結果、病気の進行が遅くなり、髄膜症状が軽減されます。このような状況は、髄膜炎の診断を著しく複雑にします。

急性細菌性髄膜炎の診断

2歳未満の小児に発熱、無気力または易刺激性、甲高い泣き声、頭頂大泉門の膨隆、髄膜刺激徴候、または低体温がみられる場合は、急性細菌性髄膜炎を疑うべきです。同様に、年長児および成人において、髄膜刺激徴候、原因不明の意識障害、特に発熱とリスク因子が存在する場合は、細菌性髄膜炎を考慮する必要があります。

急性細菌性髄膜炎、特に髄膜炎菌性髄膜炎は数時間で致死的となる可能性があるため、迅速な診断と治療が必要です。検査結果を待たずに、緊急腰椎穿刺と抗生物質およびグルココルチコイドによる治療を開始することが推奨されます。

髄液圧が上昇している場合があります。グラム染色塗抹標本では、患者の 80% で髄液中に微生物が認められます。髄液中の好中球数は通常 2000/μL を超えます。グルコース値は、中枢神経系へのグルコース輸送と好中球および細菌によるグルコースの取り込みが障害されるため、40 mg/dL 未満に低下します。タンパク質値は通常 100 mg/dL を超えます。培養検査は症例の 90% で陽性となりますが、部分的に治療した患者では偽陰性の場合があります。ラテックス凝集反応は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌 B 型、肺炎球菌、B 群連鎖球菌、および大腸菌 K1 の抗原を検出するために使用されます。カブトガニの変形細胞溶解液は、血液中のグラム陰性細菌のエンドトキシンを検出するために使用されます (LAL 試験)。 LAL試験およびラテックス凝集反応は、部分的に治療された髄膜炎や免疫不全を背景とした髄膜炎、また髄液から病原体が分離されない場合の病原体特定に役立ちます。PCRは、同様の状況で病原体を特定するのに役立ちます。

CTスキャンでは、正常、または脳室の縮小、脳溝の消失、大脳半球の凸面における密度の上昇が認められます。くも膜下炎症の診断には、ガドリニウムを用いたMRIが最も効果的です。得られた画像は、脳膿瘍、副鼻腔および乳様突起の感染症、頭蓋骨骨折、先天性奇形の兆候がないか注意深く検査する必要があります。数日または数週間後には、静脈梗塞や交通性水頭症が発見されることがあります。

細菌性髄膜炎と類似する感染症および非感染症は数多くあり、臨床像とCTおよび脳脊髄液分析の結果を組み合わせることで鑑別が容易になります。ウイルス性髄膜炎は、発熱、頭痛、項部硬直を伴うものの、はるかに軽度で、脳脊髄液に他の変化が見られます。くも膜下出血では、急激で激しい発症、重度の頭痛、項部硬直が特徴的ですが、発熱はなく、CTでは出血がみられ、脳脊髄液は大量の赤血球を含むか、キサントクロミック色をしています。脳膿瘍では発熱、頭痛、意識障害が伴いますが、膿瘍の内容物が脳脊髄液のある空間に侵入して二次性髄膜炎が急速に進行しない限り、項部硬直は特徴的ではありません。重症全身性感染症（敗血症、感染性心内膜炎など）では、意識障害、体温上昇、組織灌流低下などの症状がみられることがありますが、後頭筋の硬直はなく、髄液は正常か軽度の白血球増多を示します。小脳扁桃の楔入により、二次的な意識障害（閉塞性水頭症による）や頸筋の硬直が生じることがありますが、発熱はなく、CTやMRIで真の原因を容易に診断できます。脳血管炎（狼瘡など）や静脈血栓症では、中等度の発熱と頭痛、意識状態の変化、髄膜の炎症などがみられますが、これらの疾患における髄液の変化はウイルス性脳炎と類似しています。

真菌性髄膜炎またはアメーバ性（ネグレリア）髄膜脳炎の急性発症、劇症の経過、臨床症状および髄液検査の結果は、細菌性髄膜炎の所見と実質的に区別がつきません。グラム染色および標準培養では細菌は検出されません。脳脊髄液の顕微鏡的検査および選択栄養培地への播種により真菌を検出できます。アメーバの特徴的な動きは、非遠心分離髄液のシックドロップ法で検査すると観察でき、さらに選択培地への播種が行われます。結核性髄膜炎は、まれな例外を除いて亜急性または慢性の経過を特徴とします。変化の性質に関して、結核の髄液は急性細菌性髄膜炎と無菌性髄膜炎の中間に位置します。診断を確認するために、特殊な染色法（抗酸菌染色法または免疫蛍光染色法）が使用されます。

血液検査には、培養（陽性率は50%）、白血球数を含む一般臨床血液検査、血液生化学検査（電解質、血清グルコース、残留窒素、尿素）、および凝固像が含まれます。SIADHの検出には血漿中のナトリウム含有量のモニタリングが、DICの発症を見逃さないためには凝固像パラメータのモニタリングが重要です。尿、鼻咽頭分泌物、呼吸器分泌物、皮膚病変からの分泌物の培養も行います。

高熱を呈した患者が適切な治療にもかかわらずショックから回復しない場合、または突然出血性の発疹とDIC症候群の徴候が現れた場合、ウォーターハウス・フリードリヒセン症候群が疑われることがあります。コルチゾール値を測定し、副腎のCT、MRI、または超音波検査を実施します。

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急性細菌性髄膜炎の予後と治療

抗菌療法と対症療法による早期発見により、急性細菌性髄膜炎の死亡率は10%未満に低下しました。しかし、診断が遅れた場合、新生児、高齢者、免疫不全者においては、依然として高い死亡率となります。持続性白血球減少症やウォーターハウス・フリードリヒセン症候群の発症を伴う場合、予後は不良です。生存者には、難聴やその他の脳神経損傷の症状、脳梗塞、反復性発作、精神障害が現れる場合があります。

急性細菌性髄膜炎が疑われる場合は、血液および髄液サンプルの培養後、直ちに抗生物質およびグルココルチコイドによる治療を開始します。軽症の場合や診断が疑わしい場合は、髄液検査の結果が出るまで抗生物質の投与を延期する場合があります。腰椎穿刺前に抗生物質療法を開始すると、特に肺炎球菌感染症の場合、細菌学的検査で偽陰性となる可能性がわずかに高まりますが、他の検査結果には影響しません。

デキサメタゾンは、小児には0.15 mg/kg、成人には6時間ごとに10 mgを静脈内投与し、最初の抗生物質投与の15分前に投与を開始し、4日間継続する必要があります。デキサメタゾンは、抗生物質による細菌の溶解時に放出される炎症性サイトカインの放出を抑制することで、難聴やその他の神経系合併症を予防できます。無菌性髄膜炎では免疫防御が低下しないように、免疫不全患者にはデキサメタゾンを投与してはいけません。病原体が脳脊髄液から分離されない場合は、抗結核薬で治療を補うことをお勧めします。培養で増殖しないか、24～48時間後に特定された場合は、グルココルチコイドの投与を中止する必要があります。十分な抗生物質の投与なしで24時間以上グルココルチコイドを投与すると、感染過程が悪化する可能性があります。さらに、グルココルチコイドはバンコマイシンが血液脳関門を通過するのを妨げるため、バンコマイシンの投与量を増やす必要があります。

髄液検査結果の正確性に疑問がある場合は、8～24時間後（患者の状態が悪化した場合はそれより早く）に腰椎穿刺を再度行うことができます。臨床所見と最終的な髄液検査結果から無菌性髄膜炎の診断が確定した場合は、抗菌薬の投与を中止する必要があります。抗菌薬投与後も患者の状態が重篤な場合（培養検査で偽陰性となる可能性もあるため）、抗菌薬の投与は中止されません。

抗生物質の選択は、病原体の種類と患者の年齢によって異なります。第三世代セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシムなど）は、一般的に、あらゆる年齢層の患者から分離されたほとんどの病原体に対して普遍的に有効です。第三世代セファロスポリンの代わりに、小児には第四世代セファロスポリンであるセフェピムを処方することができます。また、セフェピムは緑膿菌による髄膜炎にも適応があります。現在、セファロスポリンに対する肺炎球菌の耐性が広がっているため、バンコマイシンとリファンピシンの併用（または併用なし）でセファロスポリンを置き換える試みが行われています。アンピシリンはリステリア菌に対する有効性を維持しています。アミノグリコシドは血液脳関門を通過しにくいものの、新生児のグラム陰性菌髄膜炎の経験的治療に今でも使用されています。細菌学的検査の結果に基づいて病気の原因を明らかにした後、抗生物質療法が調整されます。

抗生物質療法開始後、髄液中の無菌性と細胞増多の有無を24～48時間ごとに継続的にモニタリングします。体温が正常化し、髄液パラメータがほぼ正常範囲に改善した後も、少なくとも1週間は抗生物質の投与を継続します（完全な正常化には数週間かかる場合があります）。臨床症状の改善後も抗生物質の投与量を減らすことはありません。これは、膜における炎症プロセスが治まると、薬剤の透過性が低下するためです。

細菌性髄膜炎に対する静脈内抗生物質の投与量

	投与量
抗生物質	子供たち	大人
セフトリアキソン	12時間ごとに50 mg/kg	12時間ごとに2g
セフォタキシム	50 mg/kg	4～6時間ごとに2g
セフタジジム	8時間ごとに50mg/kg	8時間ごとに2g
セフェピム	12時間ごとに2g	2g/z8-12時間
アンピシリン	75 mg/kg	4時間ごとに2～3g
ペニシリンG	4時間で400万台	4時間で400万台
ナフシリンとオキサシリン	50 mg/kg	4時間ごとに2g
バンコマイシン	15mg/kg	6時間ごとに500～750mg
ゲンタマイシンとトブラマイシン	2.5 mg/kg	8時間ごとに2mg/kg
アミカシン	10 mg/kg	7.5 mg/kg、12時間ごと
リファンピシン	6.7 mg/kg	24時間ごとに600mg
クロラムフェニコール	25mg/kg	6時間ごとに1g

腎機能をモニタリングする必要があります。

対症療法は、体温の正常化、浮腫の抑制、電解質異常、痙攣、ショックの改善を目的としています。ウォーターハウス・フリードリヒセン症候群が疑われる場合は、高用量のヒドロコルチゾン（100～200mgを4時間ごとに静脈内投与、または初回ボーラス投与後に持続注入）が処方されます。血中ホルモン濃度に関するデータがないからといって、治療を遅らせる理由にはなりません。

重度の脳浮腫の場合、投与する水分量を制限し、中心ヘルニアおよびテント切ヘルニアを予防するために、制御過換気（PaCO2、25～30mmHg）、マンニトール（0.25～1.0g/kg IV）、デキサメタゾン（4mg IV、4時間ごと）を処方します_。頭蓋内圧はモニタリングされます。脳室が拡大した場合は、頭蓋内圧モニタリングを開始し、過剰な脳脊髄液を除去するために脳室からドレナージを行いますが、予後は通常不良です。

幼児において硬膜下液が貯留している場合は、頭蓋縫合部を通して毎日繰り返し硬膜下穿刺を行い、髄液を除去する必要があります。脳実質の移動を防ぐため、片側から採取する髄液の量は1日あたり20mlを超えないようにする必要があります。穿刺後も髄液貯留が3～4週間続く場合は、硬膜下膜の切除も視野に入れた外科的介入が適応となります。

重症髄膜炎菌性髄膜炎の場合、炎症反応を効果的に抑制するためにドロトレコギンアルファ（活性化プロテインC）の処方が推奨されます。髄膜炎を背景に敗血症が発症すると、ドロトレコギンアルファの投与の有無にかかわらず、頭蓋内出血のリスクが急激に高まります。

急性細菌性髄膜炎の予防

すべての小児には、髄膜炎を引き起こす微生物の80%以上をカバーする7価肺炎球菌結合型ワクチンの接種が推奨されています。標準的な高有効性抗ヘモフィルスワクチンは、生後2ヶ月で接種されます。4価髄膜炎菌ワクチンは、免疫不全または機能性無脾症の小児には2歳から接種されます。さらに、流行地域への旅行者や、日常診療で髄膜炎菌の検体を直接取り扱う臨床検査従事者にも接種されます。寮に住む学生や軍隊に徴兵された者には、髄膜炎菌ワクチンの接種が推奨されます。

空気感染を制限するため、髄膜炎患者は少なくとも最初の24時間は呼吸器を隔離できる特別な箱に入れられます。手袋、マスク、医療用ガウンが使用されます。患者の家族、医療従事者、および患者と密接に接触したその他の人々は、曝露後予防を実施する必要があります。髄膜炎菌性髄膜炎の場合、髄膜炎菌ワクチンによる予防接種（感染拡大防止）と48時間の経口リファンピシン（成人：600 mgを1日2回、小児：10 mg/kgを1日2回、新生児：5 mg/kgを1日2回）で構成されます。あるいは、セフトリアキソンの筋肉内注射（成人：250 mg、小児：125 mg）またはシプロフロキサシン500 mgの経口単回投与（成人のみ）が許可されます。血友病性感染症の予防には、リファンピシンを1日1回20mg/kg（ただし、1日600mgを超えない）の用量で4日間経口投与します。幼稚園や保育所における幼児（2歳未満）への曝露後予防の実施については、コンセンサスが得られていません。肺炎球菌感染症との接触後、化学予防は通常行われません。