髄膜炎

髄膜炎は、脳または脊髄の膜に炎症が起こる病気です。この疾患は感染性であることが多く、中枢神経系の最も一般的な感染症の一つです。

髄膜だけでなく、脳組織もこの過程に関与することがあります（髄膜脳炎）。髄膜炎の臨床像は、数時間から数日以内に急速に進行する場合もあります（急性髄膜炎）。あるいは、より長期間にわたって進行する場合もあります（亜急性または慢性髄膜炎）。

急性無菌性髄膜炎症候群は、髄膜の炎症を引き起こす、中等度の重症度で自然治癒するウイルス感染症です。脳炎は脳組織の炎症であり、通常は意識障害、認知障害、または局所的な神経症状を伴います。

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髄膜炎の疫学

急性無菌性髄膜炎の最も一般的な病原体はウイルスです。大国（米国）では、年間8,000～12,000件の症例が報告されています。分子型別法に基づく最新の診断システムの導入により、症例の50～86%で病原体を特定することが可能になりました。

エンテロウイルスは、ウイルス性髄膜炎の症例全体の80～85%の原因と考えられています。新生児や小児は、特異的抗体が欠乏しているため、最も多く発症します。ヨーロッパ（フィンランド）では、生後1年以内の小児の発症率は10万人あたり年間219人に達し、1歳以上の小児では10万人あたり19人に達します。

アルボウイルスは昆虫媒介性髄膜炎の原因であり、髄膜炎全体の約15%を占めています。ダニ媒介性脳炎の発生も、この病原体群が原因となっています。

無菌性髄膜炎全体の0.5～3.0%はヘルペスウイルスが原因と考えられており、多くの場合、原発性性器ヘルペス（HSV 1型、単純ヘルペスウイルス2型）の合併症として発症し、ごく稀に再発性となることもあります。免疫疾患のある患者では、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、HSV 1型および6型によって髄膜炎が引き起こされることがあります。免疫疾患のない患者におけるウイルス性髄膜脳炎の最も重篤な経過は、HSV 2型感染と関連しています。免疫疾患のある患者では、あらゆるウイルス性神経感染が生命を脅かすものとなります。

細菌は、細菌による髄膜炎の死亡率の高さから、喫緊の課題となっています。世界における罹患率は10万人あたり3人から46人と幅広く、死亡率は病原体によって大きく異なり、インフルエンザ菌では3～6%、肺炎球菌では19～26%、リステリア菌では22～29%となっています。好気性グラム陰性細菌（クレブシエラ属、大腸菌、セラチア・マルセセンス、緑膿菌）およびブドウ球菌（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）は、TBI、脳神経外科手術、免疫抑制患者の髄膜炎の病原体としてますます重要になっています。ブドウ球菌による髄膜炎の死亡率は14～77%です。

真菌。カンジダによる髄膜炎は最も多く発生し、発熱を伴う播種性カンジダ症患者の約15%に中枢神経系の障害が認められます。危険因子としては、腫瘍性疾患、好中球減少症、慢性肉芽腫性疾患、糖尿病、肥満などが挙げられます。クリプトコッカス（Cryptococcus neoformans）による髄膜炎も、免疫疾患を背景に発症します。エイズ患者の約6～13%は、この微生物叢による髄膜炎を発症します。

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髄膜炎の原因は何ですか?

髄膜炎は、ウイルス、細菌、スピロヘータ、真菌、一部の原生動物、蠕虫によって引き起こされる可能性があります。

ウイルス

エンテロウイルス、アルボウイルス、おたふく風邪ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ヘルペスウイルス。

細菌

インフルエンザ菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、リステリア菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、好気性グラム陰性細菌 - クレブシエラ属、大腸菌、セラチア・マルセセンス、緑膿菌、サルモネラ属、ブドウ球菌 - 黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、その他の細菌 - ノカルジア髄膜炎菌、腸球菌属、嫌気性菌、ジフテリア菌、結核菌。

スピロヘータ

梅毒トレポネーマ、ボレリア ブルグドルフェリ。

キノコ

クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ属、コクシジオイデス・イミティス。

髄膜炎の病因

病原体は様々な経路でくも膜下腔に侵入し、それぞれに病原性の特徴があります。ほとんどの場合、細菌が中枢神経系に侵入する正確なメカニズムを明らかにすることは不可能です。細菌性髄膜炎は、通常、一次性（細菌が粘膜からくも膜下腔に侵入する）と二次性（耳鼻咽喉科などの近くの感染部位からの接触による、または肺などの遠位の感染部位からの血行性感染による）に分類されます。病原体は粘膜下層に侵入した後、リンパ液や血液の流れに乗ってくも膜下腔に侵入します。くも膜下腔は、温度、湿度が安定し、栄養素が存在し、血液脳関門（BBB）の存在により体液性および細胞性の感染防御システムが存在しないため、病原体の発育に理想的な環境です。くも膜下腔における細菌の増殖は、中枢神経系で組織マクロファージとして働くミクログリア細胞によって貪食されるまで無制限に続き、炎症反応を引き起こします。炎症の結果、中枢神経系毛細血管の透過性が急激に高まり、タンパク質や細胞の滲出が起こります。髄液中にこれらが存在することと臨床症状を併せて考えると、髄膜炎の存在が確定診断されます。

病原体が中枢神経系に侵入する主なメカニズム

• 病原菌または日和見菌叢による上気道粘膜への定着。侵入時期の選択は、微生物にとって不利な条件（低体温、過労、不適応）と関連しており、病原体は未知のメカニズムを用いて粘膜下層に侵入します。リンパ液と血液の流れに乗って、病原体はくも膜下腔に侵入します。
• 先天性疾患（硬膜瘻）または後天性疾患（主に肺炎球菌感染症）による組織完全性の欠損と鼻汁漏出。通常、この疾患に先立って鼻汁または耳汁漏出量が増加します。
• 血行性播種は、通常、様々な臓器や組織に原発感染巣が形成された後に発生します。髄膜構造と遺伝的親和性を持つ肺炎球菌による肺炎を背景に発症することが最も多いです。さらに、広範囲の血行性播種では、塞栓症の結果として虚血巣が発生し、細動脈や毛細血管の末端部に微小膿瘍が形成されることがあります。これにより、脳組織が炎症過程に巻き込まれ、脳炎巣が形成されるリスクがあります。
• 接触性播種。通常、耳鼻咽喉科感染症の拡散、脳神経外科手術後、開放性外傷性脳損傷（TBI）における組織感染の結果として発生します。
• 神経細胞への播種。HSV（単純ヘルペスウイルス）1型および6型、VZV（帯状疱疹ウイルス）などのウイルスに特徴的にみられる。

ウイルス感染における中枢神経系障害のメカニズム

ウイルスは血行性（ウイルス血症）および神経経路で中枢神経系に侵入します。ウイルスは血液中に侵入するために上皮細胞を越えなければなりません。また、吸血昆虫の咬刺によっても侵入します。血液から、所属リンパ節や中枢神経系を含む他の臓器に侵入します。ほとんどの場合、ウイルスは肝臓と脾臓で活発に増殖し、重篤な二次性ウイルス血症を引き起こし、通常は中枢神経系感染を引き起こします。中枢神経系の損傷は、ウイルスの直接的な細胞変性作用と生体の免疫反応の組み合わせの結果として、皮質および幹構造の機能不全を伴います。しかし、ウイルスの侵入は、この疾患の最も重要な誘因と考えられています。脳実質において、神経貪食、ウイルス抗原および核酸の存在が検出されます。脳炎後、ウイルスの侵入がないにもかかわらず、一部の症状が永続的に残る場合があります。顕微鏡検査では、脱髄と血管周囲の免疫細胞の凝集が明らかになりますが、ウイルスおよびウイルス抗原は存在しません。髄膜炎と脳炎は異なる感染症ですが、両者を区別することが非常に困難な場合があります。狂犬病ウイルスを除くすべての神経向性ウイルスは、髄膜炎、脳炎、そしてそれらの併発である髄膜脳炎を引き起こす可能性があります。臨床像の変化は、感染過程における脳の様々な部位の関与を反映しています。そのため、多くの場合、初期段階では中枢神経系への損傷の形態、経過、範囲を特定し、疾患の転帰を予測することが非常に困難です。

細菌感染における中枢神経系障害のメカニズム

細菌がくも膜下腔に侵入すると、急速に増殖し、炎症を引き起こします。リンパ行性感染は通常、炎症を引き起こし、主にくも膜下腔と脳室系に影響を及ぼします。血行性感染の場合、細菌は脳腔にも侵入しますが、脳内に散在する小さな炎症巣を形成する可能性があり、時には大きな炎症巣を形成し、すぐに脳炎として発症します。細菌性髄膜炎のほぼすべての症例で、様々な重症度の頭蓋内圧亢進が認められ、髄液の過剰産生とそのレオロジー特性の異常（粘性増加）、脳実質間質の浮腫、血管過多が伴います。高度な頭蓋内圧亢進と脳実質の圧迫は、脳の前後方向、側方、螺旋方向の変位という形で脳ヘルニアや脱臼を引き起こし、血液循環を著しく阻害します。したがって、微生物は炎症の発症の引き金となり、頭蓋内圧亢進や血管障害によって炎症が複雑化し、病気の結果を決定づけます。

髄膜炎の症状

感染性髄膜炎は、ほとんどの場合、ウイルス感染の漠然とした前兆から始まります。髄膜炎の典型的な三徴候である発熱、頭痛、項部硬直は、数時間から数日かけて発症します。頸部の他動屈曲は制限され、痛みを伴いますが、回旋や伸展は制限されません。重症の場合、仰臥位の患者が頸部を急激に屈曲させると、股関節と膝関節が不随意に屈曲し（ブルジンスキー徴候）、股関節を屈曲させた状態で膝関節を伸展させようとすると強い抵抗が生じることがあります（カーニッヒ徴候）。項部硬直、ブルジンスキー徴候、カーニッヒ徴候は髄膜徴候と呼ばれ、炎症を起こした髄膜を通過する運動神経根が緊張によって刺激されるために生じます。

病気の初期段階では脳組織はまだ炎症過程に関与していませんが、特に治療せずに放置すると、患者は無気力、混乱、発作、局所神経欠損を発症する可能性があります。

ウイルス性髄膜炎：症状

患者の年齢と免疫状態、そしてウイルスの特性が、感染の臨床症状を決定します。エンテロウイルス性髄膜炎は、急性期に発症し、3～5日間続く発熱（38～40℃）、脱力感、頭痛が続きます。患者の半数は吐き気と嘔吐を経験します。主な症状は、頸部の筋肉の硬直と羞明です。小児では、発作や電解質異常がみられることがあります。HSV 2型による髄膜炎では、髄膜炎の症状（頸部の筋肉の緊張、頭痛、羞明）に加えて、尿閉、感覚・運動障害、筋力低下、反復性強直間代発作が認められます。さらに、エプスタイン・バーウイルスによる感染症では、咽頭炎、リンパ節腫脹、脾腫が生じることがあります。

細菌性髄膜炎：症状

特徴的な兆候は、急性発症、発熱、頭痛、髄膜症候群、脳機能障害の兆候（意識レベルの低下）です。髄膜症候群（後頭筋の硬直、ケルニッヒ症状およびブルジンスキー症状の陽性）は、髄膜炎のすべての患者に発生するわけではないことに注意する必要があります。脳神経（III、IV、VI、およびVII）の麻痺は患者の10～20％に見られ、痙攣は30％以上で見られます。発症時の視神経乳頭浮腫は患者の1％にのみ見られますが、これは慢性頭蓋内圧亢進を示しており、髄膜炎の診断には重要ではありません。昏睡、高血圧、徐脈、および第3頭蓋神経の麻痺は、高度の頭蓋内圧亢進を示しています。

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真菌性髄膜炎：症状

カンジダによる髄膜炎では最も急性の臨床症状が現れますが、他の病因（クリプトコッカス、コクシジウム）による髄膜炎では徐々に進行します。一般的に、発熱、頭痛、髄膜症候群が発現し、接触能力が悪化し、時には脳神経麻痺や局所神経症状が認められます。クリプトコッカス髄膜炎では、特徴的な眼底所見とともに視神経への浸潤が観察されます。コクシジウムによる髄膜炎は亜急性または慢性の経過をたどり、髄膜症候群は通常は認められません。

髄膜炎の分類

以下のタイプが区別されます。

• 中枢神経系のウイルス感染
• 急性無菌性髄膜炎症候群
• 脳炎
  • 急性（短期間（数日間）で治まる）
  • 慢性（病気が数週間または数か月続く）
• 髄膜脳炎
• 中枢神経系の細菌および真菌感染症

髄膜炎の最も一般的な形態は、細菌性と無菌性です。急性細菌性髄膜炎は、脳脊髄液中に膿がみられる重篤な疾患です。細菌性髄膜炎は急速に進行し、治療を行わないと死に至ります。無菌性髄膜炎は比較的軽度の経過をたどり、通常は自然に治癒します。無菌性髄膜炎は主にウイルスによって引き起こされますが、細菌、真菌、寄生虫、その他多くの非感染性因子によっても引き起こされる可能性があります。

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髄膜炎の診断

急性髄膜炎は、緊急の診断と治療を必要とする重篤な疾患です。緊急診断の最初の手段は、無菌性を確認するための血液培養、そして腰椎穿刺です。続いて、髄液の細菌学的検査（グラム染色および培養）、タンパク質およびグルコース濃度の測定を含む生化学分析、そして分画細胞計数による細胞診が行われます。患者に頭蓋内占拠性病変（局所性神経学的欠損、視神経乳頭のうっ血、意識障害、てんかん発作）の症状がある場合は、腰椎穿刺を行う前にCTスキャンを実施し、膿瘍やその他の占拠性病変の存在下での楔入の可能性を除外する必要があります。

髄液検査の結果は髄膜炎の診断に役立ちます。染色塗抹標本中の細菌の存在、または培養における細菌の増殖が、「細菌性髄膜炎」の診断を下す根拠となります。約80%の症例でグラム染色した髄液塗抹標本中に細菌が検出され、多くの場合、検査のこの段階で既に特定されています。リンパ球増多と髄液中の病原体の欠如は無菌性髄膜炎を示唆しますが、治療済みの細菌性髄膜炎でもこれらの症状が現れることがあります。

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髄膜炎における脳脊髄液分析

いかなる病因による髄膜炎でも、診断には髄液塗抹標本の顕微鏡検査を伴う腰椎穿刺、タンパク質と糖の濃度の検査、培養、その他の診断方法が必須です。

ウイルス性髄膜炎

髄液圧は通常400mmH2Oを超えません。ウイルス性髄膜炎は、10～500個のリンパ球増多を特徴としますが、場合によっては数千個に達することもあります。発症時（6～48時間後）には好中球が細胞の50%以上を占める場合があり、その場合、細胞増多の性質の変化を確認するために、5～8時間後に腰椎穿刺を再度行うことを推奨する専門家もいます。タンパク質濃度は中等度に上昇しています（100mmol/l未満）。血糖値は通常、血糖値の約40%です。

細菌性髄膜炎

髄液圧は通常400～600 mm H2Oを超えます。典型的には、好中球優位で、1μlあたり1,000～5,000個、時には10,000個を超える細胞増生が見られます。約10%の患者では、発症時に細胞増生は主にリンパ球性であり、最も多くみられるのはL. monocytogenesによる髄膜炎の新生児（症例の最大30%）で、細胞増生は少なく髄液中に細菌が多数存在します。細菌性髄膜炎の患者の約4%では髄液細胞増生が認められない場合があり、通常は新生児（症例の最大15%）または生後4週間未満の乳幼児（症例の17%）です。したがって、細胞増生が認められない場合でも、すべての髄液サンプルはグラム染色を行う必要があります。約60%の患者で髄液糖濃度の低下（2.2 mmol/l未満）と、血糖対髄液糖比31未満（患者の70%）が認められます。髄液タンパク質濃度の上昇はほぼ全例で認められ（0.33 mmol/l超）、これは抗生物質投与歴のない患者における非細菌性髄膜炎との鑑別診断上の徴候と考えられています。

髄液塗抹標本のグラム染色は、細菌性髄膜炎の60〜90％の症例で病原体を検出する迅速かつ正確な方法であると考えられており、この方法の特異性は100％に達し、特定の細菌抗原および細菌の濃度と相関しています。 細菌濃度が103 CFU / mlの場合、グラム染色を使用して細菌を検出する確率は25％、濃度が105以上では97％です。 すでに抗生物質を投与された患者では、細菌濃度が低下する可能性があります（染色を使用して検出した場合は最大40〜60％、培養を使用して50％未満）。 細菌性髄膜炎の新生児および小児、および診断用腰椎穿刺中に採取された髄液サンプルからの細菌の分離では、適切な抗菌療法の開始後24〜36時間以内に髄液の無菌性の90〜100％の回復が起こったことが示されています。

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真菌性髄膜炎

カンジダによる髄膜炎では、髄液細胞増多は平均1μlあたり600個で、その性質はリンパ球性と好中球性の両方です。顕微鏡検査では、約50%の症例で真菌細胞が明らかになります。ほとんどの場合、髄液から真菌の増殖を得ることができます。クリプトコッカスによる髄膜炎では、髄液中の細胞増多は通常少なく（20～500個）、好中球性髄液細胞増多は50%で認められ、タンパク質濃度は1000mg%以上に上昇し、くも膜下腔の閉塞を示唆する場合があります。真菌を同定するために、特殊染色法が使用され、50～75%で陽性結果が得られます。コクシジウムによる髄膜炎では、好酸球性髄液細胞増多が認められ、病原体は25～50%の症例で分離されます。

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髄膜炎の病因診断

ウイルス性髄膜炎

分子診断法（PCR）の発達により、中枢神経系ウイルス感染症の診断効率は飛躍的に向上しました。この方法は、DNAまたはRNAの保存的（特定のウイルスに特有の）領域を同定し、通常は無菌環境における検査において高い感度と特異性を示します。この方法は、その高い効率性と迅速性（検査時間は24時間未満）により、事実上、ウイルス学的および血清学的診断法に取って代わっています。

細菌性髄膜炎

髄膜炎の病因を確認するにはいくつかの方法があります。

• カウンター免疫泳動（検査時間は約24時間）により、髄膜炎菌（N. meningitidis）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、肺炎球菌（S. pneumoniae）、B群連鎖球菌（B群連鎖球菌）、大腸菌（E. coli）の抗原を検出できます。本法の感度は50～95%、特異度は75%以上であり、髄膜炎菌（N. meningitidis）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、肺炎球菌（S. pneumoniae）、B群連鎖球菌（B群連鎖球菌）、大腸菌の抗原を検出できます。
• ラテックス凝集法（試験時間 15 分未満）により、N. meningitidis、H. influenzae、S. pneumoniae、B 群連鎖球菌、E. coli の抗原を検出できます。
• PCR 診断 (検査時間は 24 時間未満) では、N. meningitidis および L. monocytogenes の DNA を検出できます。この方法の感度は 97%、特異度は約 100% です。

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髄膜炎の放射線診断

頭蓋骨のCT検査およびMRI検査は髄膜炎の診断には用いられません。しかし、これらの検査法は髄膜炎の合併症の診断には広く用いられています。適応症としては、異常に長い発熱期間、頭蓋内圧亢進の臨床所見、持続的な局所神経症状または発作の出現、頭蓋の大きさの増加（新生児）、神経疾患の存在、髄液浄化プロセスの異常な持続時間などが挙げられます。これらの検査は、頭蓋底骨折に起因する髄膜炎患者の液漏の診断、および頭蓋骨および副鼻腔における体液貯留の検出に最も効果的です。

髄膜炎の治療

髄膜炎の症状がある場合は、血液培養後直ちに髄膜炎の抗菌治療を開始します。診断に疑問があり、病状が重篤でない場合は、髄液培養の結果が出るまで抗生物質の処方を延期することができます。

最初の腰椎穿刺で髄液タンパク質濃度が 100 mg/dL 未満である患者は約 14% に見られます。

注：血圧、細胞増多、タンパク質値は概算値であり、例外はよくあります。PMLは、リンパ球増多を特徴とする疾患、特にウイルス感染症や結核性髄膜炎の初期段階では、優位となることがあります。血糖値の変動はそれほど大きくありません。