成人の反応性関節炎

反応性関節炎は、筋骨格系の非化膿性「無菌性」炎症性疾患であり、主に泌尿生殖器または腸管の関節外局在感染によって引き起こされます。反応性関節炎は、強直性脊椎炎や乾癬性関節炎とともに、仙腸関節および脊椎の損傷に関連する血清反応陰性脊椎関節炎のグループに含まれます。

ICD-10コード

M02 反応性関節症。

疫学

反応性関節炎の疫学研究は、統一された診断基準の欠如、この患者群の検査の難しさ、そして反応性関節炎に伴う不顕性感染症の可能性などにより、限定的です。反応性関節炎の発生率は人口10万人あたり4.6～5.0人です。発症のピークは20代に見られます。男女比は25:1～6:1です。泌尿生殖器型は男性に多く見られますが、腸炎後型は男女で同程度に多く見られます。

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反応性関節炎の原因は何ですか?

病原体としては、クラミジア・トラコマティス、エルシニア・エンテロコリチカ、サルモネラ・エンテリティディス、カンピロバクター・ジェジュニ、赤痢菌（Shigella flexneri）が考えられています。クラミジア・ニューモニエおよびクラミジア・プシッタシの一部の菌株の関節炎誘発特性についても考察します。クロストリジウム・ディフィシル、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、マイコプラズマ・ホミニス、淋菌が反応性関節炎の発症に及ぼす病因的役割は証明されていません。

クラミジア・トラコマティスは、この疾患の泌尿生殖器型の原因因子と考えられています。この微生物は、反応性関節炎患者の35～69%で検出されます。クラミジア感染症は最も一般的な感染症の一つです。ヨーロッパでは、性的に活発な人の約30%にクラミジア感染症がみられます。クラミジア感染症の発生率は淋病の3倍です。この微生物の感染レベルと、25歳未満であること、パートナーの変更を伴う危険な性行為、経口避妊薬の使用といった兆候との間には明確な相関関係が認められています。

クラミジアは、反応性関節炎だけでなく、トラコーマ、性病性リンパ肉芽腫、鳥類感染症、間質性肺炎の病因でもあります。尿路生殖器型クラミジア・トラコマティスは、5つの血清型（D、E、F、G、H、I、K）を有し、性行為によって感染する絶対細胞内微生物と考えられています。クラミジア感染症は、臨床症状が消失した状態で発症することが多く、淋病の2～6倍の頻度で発見され、他の尿路生殖器感染症や腸管感染症の影響下で活性化することがよくあります。

男性では、尿道からの少量の粘液分泌物、掻痒感、排尿困難を伴う、一過性の前部尿道炎または全尿道炎として発症します。精巣上体炎や精巣炎は比較的稀で、前立腺炎は極めて稀です。女性では、子宮頸管炎、膣炎、子宮内膜炎、卵管炎、卵管卵巣炎が認められます。女性におけるクラミジア感染症は、外性器の不快感、下腹部痛、子宮頸管からの粘液膿性分泌物、粘膜の接触出血の増加を特徴とします。女性における慢性クラミジア感染症の合併症には、不妊症や子宮外妊娠などがあります。クラミジアに感染した母親から生まれた新生児は、クラミジア結膜炎、咽頭炎、肺炎、敗血症を発症することがあります。さらに、クラミジア・トラコマティスの上記の血清型は、濾胞性結膜炎、肛門直腸病変、および肝周囲炎を引き起こす可能性があります。尿路性器症状は、尿路性器型と腸管炎後型のいずれにおいても同程度に多く見られ、誘因因子の特性に依存しません。

反応性関節炎はどのように発症するのでしょうか?

反応性関節炎は、マクロファージや樹状細胞による微生物の貪食によって、病原体が一次感染巣から関節、あるいは他の臓器や組織へと移行する過程を伴います。滑膜や脳脊髄液中には、分裂能を持つ生きた微生物が存在します。関節組織における誘因となる微生物とその抗原の持続は、慢性炎症過程の発症につながります。感染が疾患の発症に関与していることは、クラミジア感染症および腸管感染症に対する抗体の検出、関節症候群の発症または増悪と腸管および泌尿生殖器の感染症との関連、そして反応性関節炎の治療における抗生物質の（必ずしも明確ではないものの）肯定的な効果によって確認されます。

反応性関節炎の主な素因の一つは、患者の50～80%に認められるHLA-B27の保有であると考えられています。この遺伝子の存在は、この疾患の尿路性変異の確率を50倍に高めます。この遺伝子によって産生されるタンパク質は細胞性免疫反応に関与し、細菌の受容体として体内での感染の持続に寄与すると考えられています。また、微生物ペプチドや体組織と共通の抗原決定基を持つため、免疫反応は感染因子だけでなく、体自身の組織にも向けられます。その他の素因としては、感染に対するCD4 T細胞の不十分で遺伝的に決定された反応、サイトカイン産生の特徴、関節腔からの微生物およびその抗原の不十分な排除（免疫反応の不完全さ）、微生物抗原への過去の曝露、関節の微小外傷などが挙げられます。

反応性関節炎：症状

反応性関節炎の一般的な症状には、急性発症、主に下肢の限られた数の炎症関節、関節および軸骨格病変の非対称性、腱靭帯構造の関与、関節外症状の存在（アフタ性口内炎、角化症、環状亀頭炎、結節性紅斑、炎症性眼病変）、ロシア連邦による血清陰性、炎症の完全な消退を伴う比較的良性の経過、病気の再発の可能性、および場合によっては、末梢関節および脊椎に局在する炎症プロセスの慢性化などがあります。

反応性関節炎の症状は、腸管または泌尿生殖器の感染症の後に現れ、発症から最初の症状が現れるまでの期間は3日から1.5～2か月です。男性と女性の約25%は、この疾患の初期症状に注目していません。

関節病変は、急性の経過と、影響を受ける関節の数が限られていることが特徴です。単関節炎および少関節炎は、患者の85％で観察されます。関節病変の非対称性が典型的であると考えられています。すべての症例で、股関節を除く下肢の関節の病変が観察されます。病気の初期には、膝、足首、中足指節関節の炎症が発生します。その後、上肢の関節と脊椎の病変が発生することがあります。病理学的プロセスの好ましい局在は、親指の中足指節関節であり、症例の半数で観察されます。まれに、足指、足根関節、足首、膝関節の他の中足指節関節と指節間関節の病変が検出されます。この疾患では、1本または複数本の足指に指炎が発生することが多く、ほとんどの場合最初に、関節周囲構造および骨膜骨の炎症性変化の結果として、ソーセージ状の変形が形成されます。

足根関節の炎症と足の靭帯装置の炎症過程は、急速に顕著な扁平足（「淋病性足」）の発症につながります。頻度ははるかに低いものの、上肢の関節に炎症過程が局在し、指節間関節、中手指節関節、手関節が侵されるケースも見られます。しかし、この局在化の持続的な過程、特に関節面の破壊は認められません。

反応性関節炎の特徴的な症状の一つは付着部炎で、患者の4～5人に1人に認められます。この症状は脊椎関節炎全体に共通する特徴ですが、特にこの疾患において顕著です。臨床的な付着部炎は、付着部が損傷した部位の能動運動時に痛みを伴い、局所的な腫脹の有無は問いません。

最も典型的な変異としては、足底腱膜症（踵骨下面への足底腱膜の付着部の痛み）、アキレス腱滑液包炎、足指のソーセージ状変形、大転子炎（股関節外転時に大腿骨大転子部に生じる痛み）などが挙げられます。付着部炎は、胸肋関節の障害により、骨癒合炎、大転子炎、前胸部症候群の臨床像を示します。

提示された関節損傷の臨床像は、反応性関節炎の急性期の特徴であり、発症後6ヶ月以内に観察されます。12ヶ月以上続く慢性期の特徴は、下肢関節における損傷の優位な局在、関節数の減少傾向、仙腸関節炎の重症度の増加、持続性かつ治療抵抗性の付着部炎などと考えられています。

発症時には、反応性関節炎および軸骨格損傷の症状が患者の50%に認められ、仙腸関節の投射部および／または脊椎下部の痛み、可動域制限として現れます。脊椎の痛みは、朝のこわばりや脊椎傍筋の痙攣を伴います。しかし、軸骨格のX線画像変化は非典型的で、症例の20%にのみ認められます。

片側性および両側性の仙腸関節炎は患者の35～45%に認められ、その頻度は罹病期間と直接相関します。仙腸関節の損傷は両側性であることが一般的ですが、片側性の損傷もしばしば認められ、特に疾患の初期段階では顕著です。症例の10～15%では脊椎炎が認められ、これは非対称性の靭帯癒着および傍脊椎骨化が「跳躍的」に出現する放射線学的所見を特徴とします。

膿漏性角化症は、反応性関節炎の最も特徴的な皮膚症状です。無痛性の丘疹鱗屑状発疹を特徴とし、手のひらや足の裏に最も多く現れますが、体幹、四肢近位部、頭皮にも限局することがあります。組織学的には、このタイプの皮膚病変は膿疱性乾癬と区別がつきません。爪異栄養症は慢性経過の特徴であり、爪下角質増殖、爪甲の変色、爪甲剥離症、爪甲剝離症などが含まれます。

反応性関節炎の他の全身症状も観察されます。発熱はこの疾患の特徴的な症状の一つです。時には発熱は多動性で、敗血症に似た症状を呈します。食欲不振、体重減少、疲労感の増加がみられる場合があります。心臓障害は患者の約6～10％に発生し、臨床症状は乏しく、通常は機器検査法を用いて検出されます。心電図では、房室伝導障害からST偏位の完全房室ブロックに至るまでが明らかになります。大動脈炎、心炎、大動脈弁閉鎖不全を伴う弁膜炎が生じる可能性があります。まれに、肺尖線維症、癒着性胸膜炎、タンパク尿および微小血尿を伴う糸球体腎炎、腎アミロイドーシス、下肢の血栓性静脈炎、末梢神経炎がみられますが、これらの変化は慢性経過の患者でより多く見られます。

ほとんどの患者に眼の損傷が認められます。結膜炎は患者の70～75%に認められます。結膜炎は反応性関節炎の最も初期の兆候の一つと考えられており、尿道炎および関節症候群とともに、この疾患の典型的な三徴候の一つに含まれます。結膜炎は片側性または両側性で、眼の痛みや灼熱感、強膜血管の充血を伴うことがあります。結膜炎は尿道炎と同様に、臨床症状が消失した状態で進行し、1～2日で治まることがあります。

しかし、しばしば長期化し、数日から数週間続きます。急性前部ぶどう膜炎は脊椎関節症の典型的な症状であり、反応性関節炎でも見られ、ベヒテレフ病よりも多く見られます。急性前部ぶどう膜炎は原則として片側性で、HLA-B27の保有と関連しており、疾患の再発性または慢性経過を反映していると考えられており、視力の著しい低下につながります。角膜炎、角膜潰瘍、後部ぶどう膜炎を発症することもあります。

分類

反応性関節炎には、主に泌尿生殖器型と腸管結腸炎後型の2つのタイプがあります。泌尿生殖器型の反応性関節炎は、散発的な症例が特徴です。一方、腸管結腸炎後型の反応性関節炎は、閉鎖集団や青少年キャンプなどで複数の人に同時に発生し、衛生状態の悪化と関連しています。これらのタイプの臨床症状には有意な差はありません。

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反応性関節炎をどのように認識しますか?

この疾患の診断には、第4回反応性関節炎診断国際作業会議で採択された分類基準が用いられます。2つの主要な基準が区別されます。

1. 関節損傷の非対称性、1～4個の関節の障害、および下肢の関節における病理学的プロセスの局在（これら3つの兆候のうち2つが存在することが必要）
2. 腸管および泌尿生殖器管の臨床的に明らかな感染症（病気発症の1～3日～6週間前の腸炎または尿道炎）。

マイナー基準には次のものが含まれます:

1. 泌尿生殖器または腸の感染症の臨床検査による確認（尿道および子宮頸管からの掻爬検体中のクラミジア・トラコマティスの検出、または糞便中の腸内細菌の検出）
2. ポリメラーゼ連鎖反応を用いて滑膜または脳脊髄液中の感染性物質を検出する。

「確実な」反応性関節炎は、2 つの主要基準とそれに対応する副次基準が存在する場合に診断され、「可能性のある」反応性関節炎は、2 つの主要基準が存在するがそれに対応する副次基準がないか、または 1 つの主要基準と 1 つの副次基準が存在する場合に診断されます。

反応性関節炎の臨床診断

クラミジア感染の検出には、スクリーニング法として用いられる直接蛍光抗体法が用いられます。この方法の感度は、医師の経験と検査対象検体中の素小体数に応じて50～90%です。さらに、ポリメラーゼ連鎖反応、3種類の免疫グロブリンの種特異的抗血清を用いた血清学的検査、そして最も特異性が高いとされる培養法が用いられます。培養法が陽性の場合、当該菌の感染を示す他の検査は実施されません。培養法を用いない場合は、いずれか2つの反応で陽性結果が得られる必要があります。

他の臨床検査は炎症プロセスの活性を特徴づけるものの、診断的価値は低い。CRPはESRよりも炎症プロセスの活性をより適切に反映する。白血球増多、血小板増多、中等度の貧血がみられる可能性がある。HLA-B27の保有は診断的および予後的価値を有する。この遺伝子は、炎症プロセスの軸骨格への局在を誘導するだけでなく、反応性関節炎の多くの全身症状にも関連している。HLA-B27の検査は、疾患の早期診断および不完全ライター症候群の患者において推奨される。

診断処方の例

それぞれの症例で反応性関節炎の診断を下す際には、形態（泌尿生殖器性、腸炎後性）、プロセスの性質（原発性、再発性）、経過の変異（急性、遷延性、慢性）、泌尿生殖器の病変の臨床的および形態学的特徴（尿道炎、精巣上体炎、前立腺炎、亀頭包皮炎、子宮頸管炎、子宮内膜炎、卵管炎）、視覚器（結膜炎、急性前部ぶどう膜炎）、筋骨格系（単関節炎、少関節炎、多関節炎、仙腸関節炎、脊椎炎、付着部炎）を強調する必要があります。放射線学的特徴（スタインブロッカーによる）、仙腸関節炎（ケルグレンまたはデールによる）、脊椎炎（癒着、傍脊椎骨化、椎間関節の強直）、活動の程度および運動器官の機能的能力。

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反応性関節炎の治療

反応性関節炎の治療には、泌尿生殖器または腸管における感染源の消毒、関節やその他の臓器における炎症プロセスの抑制、そしてリハビリテーション対策が含まれます。合理的な抗菌療法には、最適な薬剤投与量の使用と長期（約4週間）使用が含まれます。これは、誘因微生物の細胞内持続性と耐性株の存在によって説明されます。尿路性疾患に対して適切なタイミングで処方された抗生物質は、関節炎の持続期間を短縮し、尿道炎の増悪時に再発を防ぐことができます。一方、慢性尿路性関節炎の経過に対する抗生物質の影響は小さいです。反応性関節炎患者における非淋菌性尿道炎の治療は、関節炎の再発も予防することに留意する必要があります。腸炎後型では、抗生物質は疾患の持続期間や予後全体に影響を与えません。これはおそらく、病原体が速やかに排除されるためです。一部の抗生物質、特にドキシサイクリンの効果は、マトリックスメタロプロテアーゼの発現に対する作用とコラーゲン分解作用に関連しています。

クラミジア反応性関節炎の治療には、マクロライド、テトラサイクリン、そして、それほどではないが、クラミジア・トラコマティスに対する活性が比較的低いフルオロキノロンが使用されます。

最適な1日摂取量

• マクロライド系薬剤：アジスロマイシン0.5～1.0g、ロキシスロマイシン0.1g、クラリスロマイシン0.5g、
• テトラサイクリン：ドキシサイクリン0.3g。
• ホルキノロン系薬剤：シプロフロキサシン1.5 g、オフロキサシン0.6 g、ロメフロキサシン0.8 g、ペフロキサシン0.8 g。

泌尿生殖器（クラミジア）反応性関節炎の患者の性交渉相手は、クラミジア検査で陰性であったとしても、2週間の抗菌療法を受ける必要があります。反応性関節炎の治療は、微生物学的管理下で実施する必要があります。初回治療が効果がない場合、別のグループの抗菌薬を用いた2回目の治療を実施する必要があります。

関節、付着部、脊椎の炎症プロセスを抑制するために、第一選択薬とされるNSAIDsが処方されます。病気の経過が長く、NSAIDsが効果を発揮しない場合は、グルココルチコステロイド（プレドニゾロン経口投与、1日10mg以下）を処方します。GCの関節内および関節周囲投与により、より顕著な治療効果が認められます。CT検査下で仙腸関節にGCを投与することも可能です。病気の経過が長引く慢性の場合は、DMARDs、特にスルファサラジン2.0g /日を処方することをお勧めします。この治療は、6か月間継続することで、症例の62%で良好な結果をもたらします。スルファサラジンが効果がない場合、メトトレキサートの使用が推奨されますが、治療は 7.5 mg / 週から開始し、徐々に用量を 15 ～ 20 mg / 週まで増やします。

最近、治療抵抗性の反応性関節炎に対して、TNF-α阻害薬インフリキシマブが用いられるようになりました。生物学的製剤は、末梢関節の反応性関節炎や脊椎炎だけでなく、付着部炎、指炎、急性前部ぶどう膜炎の治癒にも貢献します。

反応性関節炎の予後はどのようなものですか?

反応性関節炎は、大多数の患者において予後良好とされています。症例の35%では、病状は6か月以内に治まり、再発は認められません。残りの35%の患者は再発性で、再発は関節症候群、付着部炎、あるいは頻度ははるかに低いものの全身症状としてのみ現れます。反応性関節炎患者の約25%は、主に慢性の経過をたどり、緩やかな進行をします。

その他の症例では、関節破壊や強直性脊椎炎の進行を伴い、長年にわたり重篤な経過を辿る場合があり、特発性ASとの鑑別は困難です。予後不良および慢性化のリスク要因としては、NSAIDsの有効性低下、股関節の炎症、脊椎の可動域制限、足指の腸管変形、少関節症、16歳未満での発症、3ヶ月以上にわたる臨床検査値の上昇、男性であること、関節外症状の存在、HLA-B27の保有、尿路性疾患などが挙げられます。病因微生物の個々の特性が、病状の経過において決定的な役割を果たしていると考えられます。最もまれな再発経過は、エルシニア症（最大 5%）、より一般的（最大 25%）なサルモネラ症、さらに一般的（最大 68%）なクラミジア感染によって引き起こされる反応性関節炎などの疾患で観察されます。