血中パラットホルモン

成人の血清中の副甲状腺ホルモンの基準濃度（標準値）は 8 ～ 24 ng/l（RIA、N 末端 PTH）、完全な PTH 分子の場合は 10 ～ 65 ng/l です。

副甲状腺ホルモンは、84個のアミノ酸残基からなるポリペプチドで、副甲状腺で高分子プロホルモンとして生成・分泌される。細胞から出たプロホルモンはタンパク質分解を受けて副甲状腺ホルモンとなる。副甲状腺ホルモンの生成、分泌、加水分解は、血中カルシウム濃度によって調節される。カルシウム濃度の減少は副甲状腺ホルモンの合成・放出を刺激し、カルシウム濃度の減少は逆の効果をもたらす。副甲状腺ホルモンは、血中のカルシウムとリン酸の濃度を上昇させる。副甲状腺ホルモンは骨芽細胞に作用し、骨組織の脱灰を促進する。ホルモン自体だけでなく、そのアミノ末端ペプチド（1～34個のアミノ酸）も活性である。これは、肝細胞と腎臓における副甲状腺ホルモンの加水分解中に生成され、その量が多いほど、血中カルシウム濃度は低くなる。破骨細胞では骨の中間物質を破壊する酵素が活性化し、腎臓近位尿細管細胞ではリン酸の逆再吸収が抑制されます。腸管ではカルシウムの吸収が促進されます。

カルシウムは哺乳類の生命活動に不可欠な元素の一つであり、細胞外および細胞内の多くの重要な機能に関与しています。

細胞外および細胞内のカルシウム濃度は、細胞膜および細胞内小器官の膜を介した標的輸送によって厳密に制御されています。このような選択的な輸送は、細胞外および細胞内のカルシウム濃度に大きな差（1000倍以上）をもたらします。このような大きな差により、カルシウムは便利な細胞内メッセンジャーとなります。例えば、骨格筋では、細胞質カルシウム濃度の一時的な上昇が、カルシウム結合タンパク質（トロポニンCおよびカルモジュリン）との相互作用につながり、筋収縮が開始されます。心筋細胞および平滑筋の興奮と収縮のプロセスもまた、カルシウムに依存しています。さらに、細胞内カルシウム濃度は、タンパク質キナーゼの活性化や酵素のリン酸化によって、他の多くの細胞プロセスを制御します。カルシウムは、他の細胞メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（cAMP）やイノシトール-1,4,5-三リン酸の作用に関与しており、エピネフリン、グルカゴン、バソプレシン、コレシストキニンなどの多くのホルモンに対する細胞反応を媒介します。

人体には、骨中にハイドロキシアパタイトの形で約27,000 mmol（約1 kg）のカルシウムが含まれていますが、細胞内液と細胞外液にはわずか70 mmolしか含まれていません。細胞外カルシウムは、非イオン化カルシウム（またはタンパク質、主にアルブミンに結合したもの）が約45～50%、イオン化カルシウム（二価カチオン）が約45%、カルシウム陰イオン複合体が約5%の3つの形態で表されます。したがって、総カルシウム濃度は血中のアルブミン含有量に大きく影響されます（総カルシウム濃度を測定する際には、血清中のアルブミン含有量に応じてこの指標を調整することをお勧めします）。カルシウムの生理的効果は、イオン化カルシウム（Ca++）によって引き起こされます。

血液中のイオン化カルシウム濃度は、骨格へのカルシウムの流入と流出、そして尿細管と腸管上皮を通過するカルシウムの流量を調節することで、1.0～1.3 mmol/lという非常に狭い範囲に維持されています。さらに、図からもわかるように、食物に含まれ、骨から動員され、腎臓で濾過される大量のカルシウムが存在するにもかかわらず、細胞外液中のカルシウム濃度はこのように安定しています（例えば、一次腎濾液中のカルシウム10gのうち、9.8gが血液中に再吸収されます）。

カルシウム恒常性は、非常に複雑でバランスのとれた多成分メカニズムであり、その主なリンクは、カルシウム濃度の最小限の変動を認識して細胞制御メカニズムをトリガーする細胞膜上のカルシウム受容体（たとえば、カルシウムが減少すると、副甲状腺ホルモンの分泌が増加し、カルシトニンの分泌が減少する）と、カルシウム刺激ホルモンに反応してCa++の輸送を変更するエフェクター器官と組織（骨、腎臓、腸）です。

カルシウム代謝はリン代謝（主にリン酸 - PO4）と密接に関連しており、血中濃度は逆相関しています。この関係は特に無機リン酸カルシウム化合物に顕著で、血液中で不溶性であるため、人体に直接的な危険をもたらします。そのため、血中の総カルシウム濃度と総リン酸濃度の積は、非常に厳格な範囲に維持され、標準値（mmol/lで測定した場合）では4を超えないようにする必要があります。この指標が5を超えると、リン酸カルシウム塩の活発な沈殿が始まり、血管損傷（および動脈硬化の急速な進行）、軟部組織の石灰化、小動脈の閉塞を引き起こすためです。

カルシウム恒常性の主なホルモンメディエーターは、副甲状腺ホルモン、ビタミン D、カルシトニンです。

副甲状腺の分泌細胞によって産生される副甲状腺ホルモンは、カルシウムの恒常性維持に中心的な役割を果たします。骨、腎臓、腸管における協調的な作用により、細胞外液へのカルシウム輸送が増加し、血中カルシウム濃度が上昇します。

副甲状腺ホルモンは、84アミノ酸から成り、重量9500 Daのタンパク質で、染色体11の短腕にある遺伝子によってコードされています。115アミノ酸からなるプレプロ副甲状腺ホルモンとして形成され、小胞体に入ると25アミノ酸領域が失われます。中間体のプロ副甲状腺ホルモンはゴルジ体へ輸送され、そこでヘキサペプチドのN末端フラグメントが分離され、最終的なホルモン分子が形成されます。副甲状腺ホルモンは循環血中での半減期が非常に短い（2～3分）ため、C末端フラグメントとN末端フラグメントに分割されます。N末端フラグメント（1～34アミノ酸残基）のみが生理活性を保持します。副甲状腺ホルモンの合成と分泌を直接的に制御するのは、血中のCa++濃度です。副甲状腺ホルモンは、腎臓細胞、骨細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、血管筋細胞、脂肪細胞、胎盤栄養芽細胞などの標的細胞上の特定の受容体に結合します。

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副甲状腺ホルモンの腎臓への影響

遠位ネフロンには副甲状腺ホルモン受容体とカルシウム受容体の両方が存在し、細胞外Ca++はカルシウム恒常性の腎臓構成要素に対して、カルシウム受容体を介して直接的に作用するだけでなく、血中副甲状腺ホルモン濃度の調節を介して間接的にも作用します。副甲状腺ホルモン作用の細胞内メディエーターはcAMPであり、尿中への排泄は副甲状腺活動の生化学的マーカーです。副甲状腺ホルモンの腎臓への作用には以下が含まれます。

1. 遠位尿細管でのCa++の再吸収の増加（同時に、副甲状腺ホルモンの過剰分泌により、高カルシウム血症の結果としてのカルシウム濾過の増加により尿中へのCa++の排泄が増加する）
2. リン酸排泄の増加（副甲状腺ホルモンは近位尿細管と遠位尿細管に作用し、Na依存性リン酸輸送を阻害します）。
3. 近位尿細管での再吸収が阻害されるため重炭酸イオンの排泄が増加し、尿のアルカリ化につながります（また、副甲状腺ホルモンの過剰分泌により、尿細管からアルカリ性アニオンが集中的に除去されるため、特定の形態の尿細管性アシドーシスにつながります）。
4. 自由水の排出を増やし、尿の量を増やす。
5. ビタミンD-1α-ヒドロキシラーゼの活性が増加し、活性型のビタミンD3が合成され、腸でのカルシウム吸収のメカニズムが触媒され、カルシウム代謝の消化成分に影響を及ぼします。

上記によると、原発性副甲状腺機能亢進症では、副甲状腺ホルモンの過剰な作用により、その腎臓への影響は、高カルシウム尿症、低リン血症、高クロール性アシドーシス、多尿、多飲および cAMP の腎性分画の排泄増加の形で現れます。

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副甲状腺ホルモンの骨に対する作用

副甲状腺ホルモンは骨組織に対して同化作用と異化作用の両方を有し、これらは作用初期段階（細胞外液とのバランスを速やかに回復するために骨からCa++を動員する）と後期段階に区別することができる。後期段階では、骨酵素（リソソーム酵素など）の合成が刺激され、骨吸収とリモデリングが促進される。骨における副甲状腺ホルモンの主な作用部位は骨芽細胞である。これは、破骨細胞が副甲状腺ホルモン受容体を持たないと考えられるためである。副甲状腺ホルモンの影響下で、骨芽細胞はさまざまなメディエーターを産生するが、その中でも炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-6と破骨細胞分化因子は、破骨細胞の分化と増殖を強力に刺激する特別な役割を担っている。また、骨芽細胞はオステオプロテゲリンを産生することで破骨細胞の機能を阻害することもできる。このように、破骨細胞による骨吸収は骨芽細胞を介して間接的に刺激され、アルカリホスファターゼの放出と、骨基質破壊のマーカーであるヒドロキシプロリンの尿中排泄量が増加します。

副甲状腺ホルモンの骨組織に対するユニークな二重作用は、1930年代に発見されました。当時、副甲状腺ホルモンは骨組織の再吸収作用だけでなく、同化作用も持つことが明らかにされていました。しかし、それから50年後、組換え副甲状腺ホルモンを用いた実験研究に基づき、過剰な副甲状腺ホルモンの長期的かつ持続的な作用が骨吸収作用を有し、そのパルス状かつ断続的な血中への流入が骨組織のリモデリングを促進することが明らかになりました[87]。現在までに、米国FDA（食品医薬品局）によって承認されている製剤のうち、骨粗鬆症に治療効果（進行を単に抑制するだけでなく）があるのは、合成副甲状腺ホルモン製剤（テリパラチド）のみです。

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副甲状腺ホルモンの腸に対する作用

PTHは消化管におけるカルシウム吸収に直接的な影響を与えません。これらの作用は、腎臓における活性型ビタミンD（l,25(OH)2D3）の合成を調節することにより媒介されます。

副甲状腺ホルモンのその他の影響

試験管内実験では、副甲状腺ホルモンの他の作用も明らかにされていますが、その生理学的役割はまだ十分に解明されていません。これにより、腸管血管の血流変化、脂肪細胞における脂肪分解の促進、肝臓および腎臓における糖新生の促進といった可能性が示唆されています。

ビタミンD3は、既に述べたように、カルシウム恒常性調節システムにおける2番目に強力な体液性因子です。腸管におけるカルシウム吸収を促進し、血中のCa++濃度を上昇させる強力な一方向性作用を持つことから、この因子はホルモンDとも呼ばれています。ビタミンDの生合成は複雑な多段階プロセスです。最も活性の高い1,25(OH)2-ジヒドロキシ化型のビタミンDの代謝物、誘導体、または前駆体は、ヒトの血液中に約30種類存在し得ます。合成の第一段階は、ビタミンDのスチレン環の炭素原子25位の水酸化です。この25位は、食物に由来する（エルゴカルシフェロール）か、紫外線の影響下で皮膚で生成される（コレカルシフェロール）かのいずれかです。第二段階では、近位尿細管の特異的酵素であるビタミンD-1a-ヒドロキシラーゼによって、分子の1a位が繰り返し水酸化されます。ビタミンDには多くの誘導体とアイソフォームがありますが、顕著な代謝活性を持つのは24,25(OH)2D3、l,24,25(OH)3D3、l,25(OH)2D3の3つだけです。特にl,25(OH)2D3は一方向性に作用し、他のビタミン変異体よりも100倍も強力です。ビタミンDgは腸管上皮細胞の核にある特定の受容体に作用することで、カルシウムとリン酸を細胞膜を通して血中へ輸送する輸送タンパク質の合成を促進します。l,25(OH)2型ビタミンDgの濃度とl-ヒドロキシラーゼの活性との間の負のフィードバックにより、自己調節が促進され、活性型ビタミンD4の過剰が防止されます。

ビタミンDには中等度の骨吸収作用もありますが、これは副甲状腺ホルモンが存在する場合にのみ発現します。ビタミンDは、副甲状腺における副甲状腺ホルモンの合成を用量依存的に可逆的に阻害する作用も有します。

カルシトニンは、カルシウム代謝のホルモン調節における3番目の主要成分ですが、その効果は前述の2つの薬剤に比べるとはるかに弱いです。カルシトニンは、細胞外Ca++濃度の上昇に反応して甲状腺の濾胞傍C細胞から分泌される32アミノ酸のタンパク質です。その低カルシウム血症作用は、破骨細胞活性の抑制と尿中へのカルシウム排泄量の増加によって実現されます。カルシトニンのヒトにおける生理学的役割は、カルシウム代謝に対するその影響が重要ではなく、他のメカニズムと重複しているため、まだ完全には解明されていません。甲状腺全摘出後にカルシトニンが完全に消失しても、生理学的異常は伴わず、補充療法は必要ありません。例えば、甲状腺髄様がんの患者においてこのホルモンが著しく過剰であっても、カルシウム恒常性の重大な乱れにはつながりません。

副甲状腺ホルモン分泌の調節は正常である

副甲状腺ホルモン分泌速度の主な調節因子は細胞外カルシウムです。血中のCa++濃度がわずかに低下するだけで、副甲状腺ホルモン分泌は即座に増加します。このプロセスは、低カルシウム血症の重症度と持続期間に依存します。Ca++濃度の初期の短期的な低下は、最初の数秒間に分泌顆粒に蓄積された副甲状腺ホルモンの放出につながります。低カルシウム血症の15～30分後には、副甲状腺ホルモンの真の合成も増加します。刺激が作用し続けると、最初の3～12時間（ラットの場合）に副甲状腺ホルモン遺伝子マトリックスRNAの濃度が中程度に増加することが観察されます。長期の低カルシウム血症は副甲状腺細胞の肥大と増殖を刺激し、これは数日から数週間後に検出されます。

カルシウムは、特異的なカルシウム受容体を介して副甲状腺（およびその他の効果器）に作用します。このような構造の存在は、1991年にブラウンによって初めて提唱され、その後、この受容体は単離・クローン化され、その機能と分布が研究されました。これは、有機分子ではなくイオンを直接認識するヒトで発見された最初の受容体です。

ヒトCa++受容体は染色体3ql3-21上の遺伝子によってコードされており、1078個のアミノ酸から構成されています。受容体タンパク質分子は、大きなN末端細胞外セグメント、中心（膜）コア、そして短いC末端細胞質内テールから構成されています。

この受容体の発見により、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症の病因解明が可能になりました（この疾患の保因者において、受容体遺伝子の30種類以上の変異が既に見つかっています）。また、Ca++受容体を活性化し、家族性副甲状腺機能低下症を引き起こす変異も最近特定されています。

Ca++ 受容体は、カルシウム代謝に関与する臓器 (副甲状腺、腎臓、甲状腺 C 細胞、骨細胞) だけでなく、他の臓器 (下垂体、胎盤、ケラチノサイト、乳腺、ガストリン分泌細胞) でも、体内に広く発現しています。

最近、副甲状腺細胞、胎盤、近位尿細管に位置する別の膜カルシウム受容体が発見されましたが、その役割についてはカルシウム受容体のさらなる研究が必要です。

副甲状腺ホルモン分泌を調節する他の因子の中でも、マグネシウムは注目すべきものです。イオン化マグネシウムは、カルシウムと同様の作用を副甲状腺ホルモン分泌に及ぼしますが、その影響ははるかに小さくなります。血中マグネシウム濃度の上昇（腎不全で発生する可能性があります）は、副甲状腺ホルモン分泌を抑制します。一方、低マグネシウム血症は、予想されるように副甲状腺ホルモン分泌を増加させるのではなく、逆説的に分泌を減少させます。これは、マグネシウムイオンの不足による細胞内副甲状腺ホルモン合成の阻害と明らかに関連しています。

ビタミンDは、既に述べたように、遺伝子転写機構を介して副甲状腺ホルモンの合成に直接影響を与えます。さらに、1,25-(OH)Dは血清カルシウム濃度が低い場合に副甲状腺ホルモンの分泌を抑制し、その分子の細胞内分解を促進します。

他のヒトホルモンは、副甲状腺ホルモンの合成と分泌に一定の調節作用を有します。例えば、カテコールアミンは主にδアドレナリン受容体を介して作用し、副甲状腺ホルモンの分泌を増加させます。これは特に低カルシウム血症において顕著です。δアドレナリン受容体拮抗薬は通常、血中の副甲状腺ホルモン濃度を低下させますが、副甲状腺機能亢進症では、副甲状腺細胞の感受性の変化により、この作用は最小限に抑えられます。

グルココルチコイド、エストロゲン、プロゲステロンは副甲状腺ホルモンの分泌を刺激します。さらに、エストロゲンは副甲状腺細胞のCa++に対する感受性を調節し、副甲状腺ホルモン遺伝子の転写とその合成を刺激する作用があります。

副甲状腺ホルモンの分泌は、血中への放出リズムによっても調節されています。そのため、安定した緊張性分泌に加えて、脈動性分泌も確立されており、総量の25%を占めています。急性低カルシウム血症または高カルシウム血症では、脈動性分泌成分が最初に反応し、その後30分後に緊張性分泌成分も反応します。