小児の副腎性器症候群

先天性副腎皮質機能不全（同義語：小児副腎性器症候群）には、遺伝性酵素疾患群が含まれます。各酵素疾患は、ステロイド生成に関与する酵素の遺伝学的に決定された欠陥に基づいています。

グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドの合成に関与する5つの酵素の欠損により、小児において副腎性器症候群の様々な病型が発症する。副腎皮質の先天性機能不全は、いずれも常染色体劣性遺伝で遺伝する。

ICD-10コード

• E25 副腎生殖器障害。
• E25.0 酵素欠乏に関連する先天性副腎性器疾患。
• E25.8 その他の副腎生殖器疾患。
• E25.9 副腎性器障害、詳細不明。

小児の副腎性器症候群の原因は何ですか?

症例の90%に21-ヒドロキシラーゼ欠損が認められますが、これはこの酵素をコードするCYP21遺伝子の様々な変異によって引き起こされる可能性があります。P450c21欠損につながるCYP21の変異は数十例報告されています。また、21-ヒドロキシラーゼ活性が部分的に低下する点変異も存在します。この酵素が部分的に欠損すると、単純型（男性型）の疾患が発症します。21-ヒドロキシラーゼはコルチゾールとアルドステロンの合成に関与していますが、性ステロイドの合成には関与していません。コルチゾール合成の阻害はACTH産生を刺激し、副腎皮質の過形成につながります。この場合、コルチゾールの前駆体である17-OH-プロゲステロンが蓄積します。過剰な17-OH-プロゲステロンはアンドロゲンに変換されます。副腎アンドロゲンは、女児の外性器の男性化を引き起こし、偽性女児半陰陽の女児が生まれます。男児では、高アンドロゲン血症により二次性徴の早期発現（性発達早発症候群）が引き起こされます。

21-ヒドロキシラーゼの重大な欠乏により、過形成副腎皮質は必要な量のコルチゾールとアルドステロンを合成できなくなります。この場合、高アンドロゲン血症を背景に、塩類喪失症候群（または副腎機能不全）が発症します。これは、この疾患の塩類喪失型の形態です。

非古典型21-水酸化酵素欠損症は、思春期前および思春期に、女子において副腎皮質機能亢進、中等度の多毛症、月経不順として発症します。中等度から軽度の男性化は、V281L遺伝子およびP30L遺伝子の点変異の結果です。

小児における副腎性器症候群の症状

小児副腎性器症候群の典型的な男性型では、女児の外性器は異性愛者のタイプに従って形成されます。クリトリスは肥大し、大陰唇は陰嚢に似ており、膣と尿道は尿生殖洞によって表されます。新生児の男児では、明らかな障害は検出されません。2〜4歳になると、男女ともに小児副腎性器症候群の他の症状、つまり男性化が現れ始めます。腋毛と陰毛の成長、骨格筋の発達、声の荒さ、体型の男性化、顔と体のニキビの出現などです。女児では、乳腺が成長せず、月経も起こりません。同時に、骨格の分化が加速し、成長帯が早期に閉鎖するため、低身長になります。

塩類喪失型21-水酸化酵素欠損症の場合、上記の症状に加えて、生後数日から副腎機能不全の兆候が認められます。まず逆流が現れ、続いて嘔吐が起こり、軟便となる場合もあります。体重が急激に減少し、脱水症状や微小循環障害の症状が現れ、血圧が低下し、頻脈が始まり、高カリウム血症による心停止に至ることもあります。

小児における非古典的副腎性器症候群は、二次毛の早期出現、骨格の成長および分化の加速を特徴とします。思春期の女子では、中等度の多毛症、月経不順、二次性多嚢胞性卵巣症候群の形成がみられる場合があります。

21-水酸化酵素欠損症とは対照的に、11-水酸化酵素欠損症では、男性化およびアンドロゲン化の症状に加えて、アルドステロンの前駆体であるデオキシコルチコステロンが血液中に蓄積することにより、早期かつ持続的な血圧上昇が伴います。

小児における副腎性器症候群の診断

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小児副腎性器症候群の臨床検査診断

• 両側腹部停留精巣の男児を含む、外性器の構造に異常のあるすべての小児は、性染色体決定および核型検査を受けることが推奨されます。
• 生後数日から、患者の血清中の17-OH-プロゲステロン濃度の増加が検出されます。生後2～5日目の新生児では、スクリーニング検査を実施することが可能であり、17-OH-プロゲステロン濃度は数倍に増加します。
• 塩喪失症候群は、高カリウム血症、低ナトリウム血症、および低塩素血症を特徴とします。
• 17-ケトステロイド（アンドロゲン代謝物）の尿中排泄量の増加。

小児副腎性器症候群の機器診断

• 手首の関節のレントゲン写真による骨年齢はパスポートの年齢よりも進んでいます。
• 超音波検査では、女児の子宮と卵巣が検出されます。

小児における副腎性器症候群の鑑別診断

生後1年目の小児では、小児副腎性器症候群の鑑別診断として、様々な形態の偽性男性半陰陽症および真性半陰陽症が行われます。診断の基準となるのは、核型分析（外性器が両性器構造の場合、核型46XX）と血清中の17-OH-プロゲステロン濃度の測定です。先天性副腎皮質機能不全の塩類喪失型は幽門狭窄症との鑑別が重要であり、小児副腎性器症候群と男児の幽門狭窄症の鑑別診断は困難です。この場合、先天性副腎皮質機能不全における高カリウム血症と高レベルの17-OH-プロゲステロン濃度が重要です。

年長児の場合、高アンドロゲン血症の症状は副腎または性腺のアンドロゲン産生腫瘍の可能性を考慮する必要があります。

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小児副腎性器症候群の治療

小児副腎性器症候群の薬物治療

小児における男性型副腎性器症候群には、プレドニゾロンによる継続的な補充療法が必要です。薬剤の投与量は、年齢と男性化の程度に応じて個別に選択され、2～3回に分けて投与されます。投与量は1日を通して均等に配分されます。プレドニゾロンの平均1日投与量は4～10mgです。この量のプレドニゾロンは、副作用を引き起こすことなく、過剰なアンドロゲン産生を抑制します。

副腎機能不全クリーゼを呈する小児における塩類喪失型副腎性器症候群の治療は、急性副腎機能不全の治療と同様に、等張塩化ナトリウムおよびブドウ糖溶液の点滴投与、ならびにヒドロコルチゾン製剤（10～15 mg/kg/日）の非経口投与によって行われます。ヒドロコルチゾンの1日量は、均一に投与されます。選択する薬剤は水溶性ヒドロコルチゾン（ソルコルテフ）です。病状が安定したら、ヒドロコルチゾン注射剤を徐々にヒドロコルチゾン錠に切り替え、必要に応じてミネラルコルチコイドであるフルドロコルチゾン（1日2.5～10.0 mcg）を追加します。

小児副腎性器症候群の外科的治療

4～6歳の女児は外性器の外科的矯正手術を受けます。

小児副腎性器症候群の治療効果の基準：小児の成長速度の正常化、血圧および血清電解質の正常化。グルココルチコステロイドの至適用量は血清中の17-OH-プロゲステロン濃度によって決定され、ミネラルコルチコイドの至適用量は血漿中のレニン含有量によって決定されます。

小児副腎性器症候群の予後

小児副腎性器症候群は、早期診断と適切な治療により、生命予後は良好です。外傷、併発疾患、ストレスの多い状況、外科的介入などにより、急性副腎機能不全を発症するリスクがあることに留意する必要があります。副腎機能不全の危機を予防するために、グルココルチコステロイドの投与量を3～5倍に増量する必要があります。緊急時には、ヒドロコルチゾンを適切なタイミングで非経口投与することが重要です。