糖尿病性ケトアシドーシスと糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡

糖尿病性ケトアシドーシスは糖尿病の急性合併症であり、高血糖（14 mmol/l 以上）、ケトン血症、代謝性アシドーシスの発症を特徴とします。

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疫学

糖尿病性ケトアシドーシスは、通常、1 型糖尿病で発症します。糖尿病性ケトアシドーシスの発生率は、糖尿病患者 1,000 人あたり 5 ～ 20 例です。

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原因 糖尿病性ケトアシドーシスと糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡

糖尿病性ケトアシドーシスの発症は重度のインスリン欠乏により起こります。

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インスリン欠乏の原因

• 糖尿病の診断が遅れる;
• インスリンの中止または投与量不足;
• 重大な食事制限違反;
• 併発疾患および介入（感染症、外傷、手術、心筋梗塞）
• 妊娠;
• インスリン拮抗作用を持つ薬剤（グルココルチコステロイド、経口避妊薬、利尿薬など）の使用。
• これまで糖尿病を患ったことのない人に対する膵臓切除術。

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病因

インスリン欠乏は、末梢組織、肝臓、筋肉、脂肪組織におけるグルコースの利用低下につながります。細胞内のグルコース含有量が減少し、グリコーゲン分解、糖新生、脂肪分解のプロセスが活性化されます。その結果、制御不能な高血糖が発生します。タンパク質分解によって生成されるアミノ酸も肝臓における糖新生に関与し、高血糖を悪化させます。

インスリン欠乏に加えて、主にグルカゴン（グリコーゲン分解と糖新生を刺激する）、および脂肪動員効果を持つコルチゾール、アドレナリン、成長ホルモンの過剰な分泌は、糖尿病性ケトアシドーシスの病因において非常に重要です。FFA分解産物であるケトン体（アセトン、アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸）の形成と蓄積の増加は、ケトン血症、つまり遊離水素イオンの蓄積につながります。酸反応を補償するために費やされる血漿中の重炭酸塩濃度は低下します。緩衝予備が枯渇すると、酸塩基平衡が乱れ、代謝性アシドーシスが発生します。血液中の過剰なCO2の蓄積は、呼吸中枢の炎症と過換気につながります。

過換気は糖尿、浸透圧利尿、そして脱水症状を引き起こします。糖尿病性ケトアシドーシスでは、体から失われる水分は最大12リットル（体重の10～12%）に達することがあります。過換気は肺からの水分喪失（1日最大3リットル）により脱水症状を悪化させます。

糖尿病性ケトアシドーシスは、浸透圧利尿、タンパク質分解、そしてK ⁺ -Na ⁺依存性ATPaseの活性低下による低カリウム血症を特徴とし、膜電位の変化と濃度勾配に沿った細胞外K ^{+イオンの放出を引き起こします。腎不全患者では、尿中へのK+}イオンの排泄が障害されるため、正常カリウム血症または高カリウム血症となる可能性があります。

意識障害の病因は完全には解明されていません。意識障害は以下のような症状と関連しています。

• ケトン体による脳への低酸素作用
• 脳脊髄液アシドーシス;
• 脳細胞の脱水; 高浸透圧による;
• 血液中の HbA1c レベルの上昇と赤血球中の 2,3-ジホスホグリセリン酸含有量の減少による中枢神経系低酸素症。

脳細胞にはエネルギーの蓄えがありません。大脳皮質と小脳の細胞は酸素とブドウ糖の欠乏に最も敏感で、酸素とブドウ糖が欠乏した状態での生存時間は3～5分です。代償として、脳血流は減少し、代謝プロセスのレベルも低下します。脳脊髄液の緩衝作用も代償メカニズムに属します。

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症状 糖尿病性ケトアシドーシスと糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡

糖尿病性ケトアシドーシスは通常、数日かけて徐々に進行します。糖尿病性ケトアシドーシスの一般的な症状は、以下の非代償性糖尿病の症状です。

• 渇き;
• 乾燥した皮膚と粘膜;
• 多尿;
• 体重減少;
• 脱力感、無力感。

その後、ケトアシドーシスと脱水症状が加わります。ケトアシドーシスの症状には次のようなものがあります。

• 口からアセトンの臭いがする;
• クスマウルの呼吸;
• 吐き気、嘔吐。

脱水症状には次のようなものがあります:

• 皮膚の張りの低下、
• 眼球の緊張の低下、
• 血圧と体温を下げる。

さらに、ケトン体の胃腸粘膜への刺激作用、腹膜への小点出血、腹膜の脱水、電解質異常などによって引き起こされる急性腹症の兆候がしばしば観察されます。

重度の未治療の糖尿病性ケトアシドーシスでは、昏迷や昏睡などの意識障害が発生します。

糖尿病性ケトアシドーシスの最も一般的な合併症は次のとおりです。

• 脳浮腫（まれに発症するが、小児に多く、通常は患者の死に至る）
• 肺水腫（多くの場合、誤った輸液療法、すなわち過剰な体液の注入によって引き起こされます）
• 動脈血栓症（通常は脱水による血液粘度の上昇、心拍出量の減少によって引き起こされます。治療開始後、数時間または数日中に心筋梗塞または脳卒中が発生する可能性があります）。
• ショック（循環血液量の減少とアシドーシスが原因であり、心筋梗塞やグラム陰性微生物の感染などが原因として考えられます）
• 二次感染の追加。

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診断 糖尿病性ケトアシドーシスと糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡

糖尿病性ケトアシドーシスの診断は、通常 1 型糖尿病の病歴（ただし、糖尿病性ケトアシドーシスは、これまで診断されていない糖尿病の患者にも発症する可能性があることに留意する必要があります。症例の 25% では、ケトアシドーシス性昏睡が、患者が医師の診察を受ける最初の糖尿病の兆候です）、特徴的な臨床症状、臨床検査データ（主に血糖値とベータヒドロキシ酪酸値の上昇、血中ケトン体を分析できない場合は、尿中のケトン体を検出します）に基づいて行われます。

糖尿病性ケトアシドーシスの臨床検査所見には以下のものがあります。

• 高血糖および糖尿（糖尿病性ケトアシドーシス患者では、血糖値は通常 16.7 mmol/l 以上です）。
• 血液中にケトン体が存在する（糖尿病性ケトアシドーシスの血清中のアセトン、β-ヒドロキシ酪酸およびアセト酢酸の総濃度は通常3 mmol/lを超えますが、30 mmol/lに達することもあり、標準値は最大0.15 mmol/lです。軽度の糖尿病性ケトアシドーシスにおけるβ-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸の比率は3：1であり、重度では15：1です）。
• 代謝性アシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスは、血清中の重炭酸イオン濃度が 15 mEq/l 未満、動脈血 pH が 7.35 未満であることが特徴です。重度の糖尿病性ケトアシドーシスでは、pH は 7 未満になります。
• 電解質の不均衡（細胞内液の細胞外スペースへの移行による中等度の低ナトリウム血症および浸透圧利尿による低カリウム血症がよくみられます。血液中のカリウム濃度は、アシドーシス中に細胞からカリウムが放出されることにより正常または上昇することがあります）。
• その他の変化（白血球数が15,000～20,000/μlまで増加する可能性がありますが、必ずしも感染、ヘモグロビン値およびヘマトクリット値の上昇に関連するものではありません）。

病状の重症度を評価し、治療方針を決定する上で、血液中の酸塩基平衡と電解質の検査も非常に重要です。心電図検査により、低カリウム血症や心拍リズムの異常の兆候を特定することができます。

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差動診断

糖尿病性ケトアシドーシス、特に糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡の場合、次のような意識障害の他の原因を除外する必要があります。

• 外因性中毒（アルコール、ヘロイン、鎮静剤、向精神薬）
• 内因性中毒（尿毒症性昏睡および肝性昏睡）
• 心血管系:
  • 崩壊;
  • アダムス・ストークス攻撃;
• その他の内分泌疾患：
  • 高浸透圧性昏睡;
  • 低血糖性昏睡;
  • 乳酸アシドーシス性昏睡、
  • 重度の低カリウム血症;
  • 副腎機能不全;
  • 甲状腺機能亢進症危機または甲状腺機能低下性昏睡;
  • 尿崩症;
  • 高カルシウム血症危機;
• 脳病理（多くの場合、反応性高血糖を伴う）および精神障害：
  • 出血性脳卒中または虚血性脳卒中;
  • くも膜下出血;
  • エピシンドローム;
  • 髄膜炎、
  • 外傷性脳損傷;
  • 脳炎;
  • 脳洞血栓症;
• ヒステリー;
• 脳性低酸素症（重度の呼吸不全患者における一酸化炭素中毒または高炭酸ガス血症による）。

ほとんどの場合、糖尿病性ケトアシドーシスおよび高浸透圧性前昏睡および昏睡を、低血糖性前昏睡および昏睡と区別する必要があります。

最も重要な課題は、これらの状態を重度の低血糖と区別することです。特に入院前段階では血糖値を測定できないため、この点は重要です。昏睡状態の原因に少しでも疑いがある場合は、試験的なインスリン療法は厳禁です。低血糖状態では、インスリン投与が患者の死につながる可能性があるためです。

処理 糖尿病性ケトアシドーシスと糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡

糖尿病性ケトアシドーシスおよび糖尿病性ケトアシドーシス性昏睡の患者は、集中治療室への緊急入院が必要です。

診断および治療開始後は、主要な血行動態パラメータ、体温、臨床検査パラメータのモニタリングを含め、患者の状態を継続的にモニタリングする必要があります。

必要に応じて、患者は人工呼吸、膀胱カテーテル挿入、中心静脈カテーテルの設置、経鼻胃管、および経腸栄養を受けます。

集中治療室で彼らはそれを実行します。

• ブドウ糖の静脈内投与の場合は1時間ごとに、皮下投与に切り替えた場合は3時間ごとに、血糖値を迅速に分析します。
• 血清中のケトン体を1日2回測定する（それが不可能な場合は、尿中のケトン体を1日2回測定する）。
• 血液中のK、Na濃度を1日3～4回測定する。
• pHが安定して正常化するまで、1日に2〜3回酸塩基バランスを検査する。
• 脱水が解消されるまで利尿を1時間ごとにモニタリングする。
• ECGモニタリング;
• 2時間ごとに血圧、心拍数（HR）、体温をモニタリングします。
• 胸部X線写真;
• 2〜3日に1回、一般的な血液検査と尿検査を実施します。

患者の治療の主な方向性は、インスリン療法（脂肪分解とケトン生成の抑制、肝臓によるグルコース生成の阻害、グリコーゲン合成の刺激）、水分補給、電解質異常と酸塩基平衡異常の是正、糖尿病性ケトアシドーシスの原因の除去です。

病院到着前の水分補給

脱水症状を解消するために、以下の処置が行われます。

0.9%塩化ナトリウム溶液を点滴静注する。最初の1時間は1～2 L/時の速度で、その後は1 L/時の速度で投与する（心不全または腎不全がある場合は、点滴速度を低下させる）。投与期間および投与量は個別に決定する。

集中治療室ではさらなる処置が行われます。

インスリン療法

集中治療室にICDが挿入されます。

• 可溶性インスリン（ヒト遺伝子組み換えまたは半合成）10～14単位を低速ジェット流で静脈内に投与し、その後、4～8単位/時の速度で点滴（0.9％塩化ナトリウム溶液）で静脈内に投与します（インスリンがプラスチックに吸着するのを防ぐため、インスリン50単位ごとに20％アルブミン2mlを加え、0.9％塩化ナトリウム溶液で全量を50mlにします）。血糖値が13～14mmol/lに低下したら、インスリン注入速度を2倍に減らします。
• 糖尿病性ケトアシドーシスが解消されるまで、インスリン（ヒト遺伝子組み換えまたは半合成）を 0.1 U/kg/時の速度で点滴静脈内に投与します（125 U を 250 ml の 0.9% 塩化ナトリウムで希釈します。つまり、溶液 2 ml にはインスリン 1 U が含まれます）。血糖値が 13～14 mmol/l に低下したら、インスリン注入速度を 2 倍に減らします。
• インスリン（ヒト遺伝子組み換えまたは半合成）を筋肉内投与10～20単位、またはZitemを1時間ごとに5～10単位（輸液システムを迅速に確立できない場合のみ）。昏睡状態および前昏睡状態は微小循環障害を伴うため、筋肉内投与したインスリンの吸収も低下します。この方法は、静脈内投与の一時的な代替手段としてのみ検討してください。

血糖値が11～12 mmol/lに低下し、pHが7.3を超えたら、皮下インスリン投与に切り替えます。

• インスリン（ヒト遺伝子組み換えまたは半合成） - 2～4 時間ごとに 4～6 単位を皮下投与します。インスリンの最初の皮下投与は、薬剤の静脈内注入が終了する 30～40 分前に行います。

水分補給

水分補給用:

• 塩化ナトリウム 0.9% 溶液を、点滴により静脈内に、最初の 1 時間は 1 L、点滴の 2 時間と 3 時間目は 500 ml、その後の時間には 250～500 ml を投与します。

血糖値が 14 mmol/l 未満の場合、塩化ナトリウム溶液にブドウ糖を追加するか、塩化ナトリウム溶液をブドウ糖溶液に置き換えます。

• ブドウ糖5%溶液を0.5～1 l/hの速度で点滴静注する（循環血液量、血圧、利尿作用に応じて）
• インスリン（ヒト遺伝子組み換えまたは半合成）を、デキストロース 20 g ごとに 3 ～ 4 単位、ジェット気流で静脈内投与します。

電解質異常の補正

低カリウム血症の患者には塩化カリウム溶液が投与されます。糖尿病性ケトアシドーシスにおける投与速度は、血中カリウム濃度によって異なります。

塩化カリウムを1～3g/時で点滴静注し、治療期間は個別に決定します。

低マグネシウム血症の場合は、以下を投与します。

• 硫酸マグネシウム - 低マグネシウム血症が改善するまで、1 日 2 回、1 回あたり 50% を筋肉内に投与します。

低リン血症（血中リン濃度 < 0.5 mmol/l）の患者にのみ、以下の薬剤が投与されます。

• リン酸二水素カリウムを点滴静注で50mmolリン/日（小児の場合は1mmol/kg/日）投与し、低リン血症が改善するか、
• 低リン血症が改善するまで、リン酸水素カリウムを点滴で静脈内に50 mmol リン/日（小児の場合は1 mmol/kg/日）投与します。

この場合、リン酸の一部として導入されるカリウムの量を考慮する必要があります。

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アシドーシスの是正

重炭酸塩の使用により代謝パラメータの正常化が促進され、治療の成功率が向上するかどうかは証明されていません。

重度のアシドーシス（pH < 6.9）、重度の乳酸アシドーシス、または生命を脅かす高カリウム血症の場合にのみ、以下の薬剤が投与されます。

• pHが7.1〜7.15に達するまで、重炭酸ナトリウムをジェット気流44〜50 meq/hで静脈内投与します。

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治療効果の評価

糖尿病性ケトアシドーシスの有効な治療の兆候としては、糖尿病性ケトアシドーシスの臨床症状の消失、目標血糖値の達成、ケトアシドーシスおよび電解質異常の消失などが挙げられます。

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誤りと不当な任命

糖尿病性ケトアシドーシスの治療の初期段階で低張液を導入すると、血漿浸透圧が急激に低下し、脳浮腫が発生する可能性があります（特に小児）。

乏尿または無尿の患者に中程度の低カリウム血症であってもカリウムを投与すると、生命を脅かす高カリウム血症を引き起こす可能性があります。

腎不全におけるリン酸塩の使用は禁忌です。

重炭酸塩の不当な投与（生命を脅かす高カリウム血症、重度の乳酸アシドーシスがない場合、または pH が 6.9 を超える場合）は、副作用（アルカローシス、低カリウム血症、神経障害、脳を含む組織の低酸素症）を引き起こす可能性があります。

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予測

糖尿病性ケトアシドーシスの予後は治療の有効性に左右されます。糖尿病性ケトアシドーシスの死亡率は依然として高く、5～15%ですが、60歳以上の人では20%に達します。