痛風性腎症

痛風腎症という用語には、プリン代謝の障害や痛風に特徴的なその他の代謝および血管の変化によって引き起こされるさまざまな形態の腎臓障害が含まれます。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

疫学

痛風は人口の1～2%（主に男性）に発症し、30～50%の患者に腎障害が発症します。血中尿酸値が8mg/dlを超えて無症状に上昇し続けると、慢性腎不全を発症するリスクは3～10倍に増加します。痛風患者の4人に1人が末期の慢性腎不全に陥ります。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

病因

痛風性腎症の主な発症メカニズムは、体内での尿酸合成の増加、ならびに尿細管からの尿酸排泄と再吸収の過程における不均衡の発生に関連しています。尿酸の過剰産生は、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼの欠損によって引き起こされます。この酵素はX染色体に存在する遺伝子によって制御されており、痛風が主に男性に発症する理由を説明しています。ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼの完全欠損は、レッシュ・ナイハン症候群を引き起こし、早期に重篤な痛風の経過を呈します。高尿酸血症は、ATPの細胞内破壊の増加によっても引き起こされます。これは、グリコーゲン症（I型、III型、V型）、先天性フルクトース不耐症、慢性アルコール依存症に特徴的な欠陥です。

同時に、原発性痛風患者の多くは尿細管機能不全と診断されます。尿細管機能不全とは、尿酸の分泌低下、再吸収の様々な段階の増加といった症状です。尿細管酸生成の欠陥は病態形成において重要な役割を果たしており、尿中の尿酸の結晶化を促進し、痛風において持続的に酸性反応（pH <5）を伴う尿の形成につながります。

高尿酸尿症は腎障害を引き起こし、二次性腎盂腎炎を伴う尿酸腎結石症、慢性尿細管間質性腎炎（CTIN）の発症を伴う尿細管間質組織の尿酸障害、そして尿酸結晶による尿細管内閉塞に起因する急性腎不全（急性尿酸腎症）へと進行します。高尿酸血症は、腎臓のRAASおよびシクロオキシゲナーゼ-2の活性化によって引き起こされ、レニン、トロンボキサン、血管平滑筋細胞増殖因子の産生を増加させます。その結果、輸入細動脈症が発症し、腎性高血圧とそれに続く糸球体硬化症を引き起こします。痛風の特徴である腹部肥満、インスリン抵抗性を伴う高脂血症、および高リン血症は、腎血管性高血圧を伴う腎動脈の重度のアテローム性動脈硬化症の発症、両側髄質腎嚢胞の形成、および尿酸カルシウム腎結石の追加に寄与します。

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

症状 痛風性腎症

痛風性腎症の症状には、明らかなメタボリックシンドロームの兆候を背景に、急性関節炎を発症することが含まれます。臨床的には、「痛風性腎症」の診断は、腹部型食物性肥満の兆候に加え、体液量依存性高血圧、動脈硬化性高脂血症、高インスリン血症、微量アルブミン尿がみられる場合に最も可能性が高くなります。

尿酸腎結石症は、通常、両側性病変、頻繁な結石再発、そして時にサンゴ状腎結石を特徴とします。尿酸結石は放射線透過性があり、超音波検査でより鮮明に観察できます。発作時以外は、尿検査で変化が見られないことがよくあります。腎疝痛では、血尿と尿酸結晶尿が検出されます。腎疝痛が長期化すると、腎結石症は二次性腎疝痛、腎後性急性腎不全へと進展することがあります。また、長期的には、腎の水腎症性変化、すなわち膿腎症へと進展することがあります。

慢性尿細管間質性腎炎は、持続性尿路症候群を特徴とし、動脈性高血圧を併発することが多い。2g/l以下のタンパク尿は、患者の半数以上に顕微鏡的血尿を伴う。結石は通常は検出されないが、脱水、呼吸器疾患によって引き起こされる一時的な乏尿および高窒素血症を伴う肉眼的血尿のエピソードが認められる。両側髄質囊胞（直径0.5～3cm）は患者の3分の1に検出される。低張尿および夜間頻尿、ならびに糸球体硬化症を伴う高血圧の早期追加が典型的である。動脈性高血圧は通常はコントロールされている。コントロール困難な高血圧の発症は、糸球体硬化症および腎血管硬化症の進行、または腎動脈のアテローム性動脈硬化性狭窄の形成を示す。

急性尿酸腎症は、乏尿、排尿困難を伴う腰部の鈍痛、肉眼的血尿を伴って突然発症し、痛風性関節炎、高血圧発作、腎疝痛発作を併発することがよくあります。乏尿は赤褐色の尿（尿酸結晶尿）を伴います。同時に、腎臓の濃縮能は比較的保たれており、尿中のナトリウム排泄量は増加しません。その後、乏尿は急速に無尿へと転化します。尿路および膀胱内に多数の尿酸結石が形成され、尿細管閉塞が悪化すると、高窒素血症が特に急速に増加します。そのため、この病型は突発性痛風性腎症の緊急性の高い病態となります。

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

フォーム

痛風腎症は、以下の臨床形態に分類されます。

• 尿酸腎結石;
• 慢性尿細管間質性腎炎;
• 急性尿酸腎症。

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

診断 痛風性腎症

多くの場合、痛風患者は腹部の肥満に悩まされています。

痛風性腎症の臨床検査

痛風腎症の臨床検査診断は、尿酸代謝障害の診断に基づいています：高尿酸血症（> 7 mg/dl）、高尿酸尿症（> 1100 mg/日）、滑液中の細胞内尿酸結晶の検出。

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

痛風性腎症の機器診断

偏光顕微鏡を使用して、痛風結節の内容物中の尿酸結晶が検出されます。

痛風腎症の鑑別診断

痛風と二次性高尿酸血症を区別する必要があります。プリン代謝の障害を伴うことが多い以下の疾患が知られています。

• 慢性鉛中毒（鉛腎症）
• 慢性的なアルコール乱用;
• 鎮痛剤腎症;
• 広範囲にわたる乾癬;
• サルコイドーシス;
• ベリリウム症;
• 甲状腺機能低下症;
• 骨髄増殖性疾患;
• 多嚢胞性疾患;
• シスチン症。

薬剤誘発性の二次性高尿酸血症も、原発性痛風と鑑別する必要があります。腎臓に尿酸を貯留させる薬剤には、以下のものがあります。

• チアジド系利尿薬およびループ利尿薬;
• サリチル酸塩;
• NSAIDs;
• ニコチン酸;
• エタンブトール;
• シクロスポリン;
• 細胞増殖抑制剤;
• 抗生物質。

腎臓からの尿酸の排出を著しく阻害する慢性腎不全（尿毒症の痛風「マスク」）の診断は特に重要です。

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

処理 痛風性腎症

痛風性腎症（急性型）の治療は、急性尿細管閉塞に起因する急性腎不全の治療原則に従って行われます（急性腎不全を参照）。無尿および尿酸による尿管閉塞の徴候（腎後性急性腎不全）がない場合は、保存的治療が行われます。持続的強化輸液療法（400～600 ml/時）が用いられ、以下の治療が含まれます。

• 等張塩化ナトリウム溶液;
• 4％重炭酸ナトリウム溶液;
• 5％ブドウ糖溶液;
• 10％マンニトール溶液（3〜5 ml/kg/h）
• フロセミド（1日1.5～2gまで、分割して服用）。

この場合、尿酸の溶解と排泄を確実にするために、100～200ml/時の利尿量と尿pH6.5以上を維持する必要があります。同時に、アロプリノールを8mg/(kg×日)の用量で処方します。指示された治療による効果が60時間以内に得られない場合、患者は急性血液透析に移行します。

痛風腎症（慢性型）の治療は複雑で、以下の問題を解決する必要があります。

• プリン代謝障害の矯正;
• 代謝性アシドーシスと尿pHの修正;
• 血圧の正常化;
• 高脂血症および高リン血症の是正;
• 合併症（主に慢性腎盂腎炎）の治療。

低プリン・低カロリー食を心がけ、アルカリ性飲料を多く摂取してください。この食事を長期にわたって継続すると、血中尿酸値が10%（尿酸尿の場合は1日200～400mg）減少し、体重、血中脂質値、血中リン濃度、そして代謝性アシドーシスの正常化に役立ちます。慢性腎不全段階の痛風性腎症では、低タンパク質食を併用する必要があります。

アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼを阻害することで、尿酸の産生と血中尿酸値を低下させます。尿酸の分解を促進します。キサンチンオキシダーゼはプリン代謝を抑制するだけでなく、血管内皮に損傷を与えるフリーラジカルの形成も促します。アロプリノールの尿酸値低下作用は、タンパク尿、レニン産生、フリーラジカルの減少、ならびに糸球体硬化症および腎血管硬化症の進行抑制に関連する腎保護作用と相関しています。

アロプリノールの使用適応症：

• 1日1100mgを超える高尿酸尿症を伴う無症候性高尿酸血症。
• 痛風性慢性尿細管間質性腎炎;
• 尿酸腎結石;
• 癌患者における急性尿酸腎症の予防と治療。

アロプリノールの1日投与量（200～600 mg/日）は、高尿酸血症の重症度によって異なります。痛風性関節炎の増悪の可能性があるため、アロプリノールによる治療は入院して開始し、7～10日間、NSAIDsまたはコルヒチン（1.5 mg/日）と併用することをお勧めします。尿酸腎結石症のアロプリノール治療の最初の数週間は、尿中の尿酸の溶解度を高める薬剤（マグルライト、クエン酸水素カリウムナトリウム、炭酸水素カリウム、アセタゾラミド）と併用することをお勧めします。慢性尿細管間質性腎炎では、腎盂腎盂（CF）の減少に伴いアロプリノールの投与量を減らします。重度の慢性腎不全には禁忌です。アロプリノールは間接抗凝固薬の効果を高めます。

尿酸排泄薬は、尿中への尿酸排泄量を増加させることで高尿酸血症を改善します。無症候性高尿酸血症、痛風性慢性尿細管間質性腎炎に用いられます。これらの薬剤は、高尿酸尿症、尿酸腎結石症、慢性腎不全には禁忌です。プロベネシド（初期用量0.5g/日）、スルフィンピラゾン（0.1g/日）、ベンゾブロマロン（0.1g/日）が最もよく使用されます。アロプリノールとベンゾブロマロンまたはスルフィンピラゾンの併用も可能です。ロサルタンにも尿酸排泄促進作用があります。

クエン酸混合物（クエン酸カリウム・ナトリウム・水素、マグルリット、ブレマレン）は、代謝性アシドーシスを矯正し、尿pHを6.5～7に上げ、小さな尿酸結石を溶解します。尿酸腎結石症に適応があります。クエン酸カリウム・ナトリウム・水素またはマグルリットは、1日3～4回食前に服用します（1日6～18g）。治療中は、尿pHを常に監視する必要があります。尿pHは急激にアルカリ化するとリン酸塩が結晶化する可能性があるためです。クエン酸混合物は、慢性腎不全、活動性腎盂腎炎には禁忌であり、高血圧には注意して使用する必要があります（ナトリウムを多く含むため）。遠隔砕石術または腎盂結石切開術が適応となる場合、クエン酸混合物は大きな結石には効果がありません。

降圧薬

痛風性腎症における降圧療法の目的は、腎保護効果と心保護効果を確保することです。治療においては、尿酸を貯留させる薬剤（サイアザイド系およびループ利尿薬）や高脂血症を悪化させる薬剤（非選択的β遮断薬）は使用すべきではありません。ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬が第一選択薬です。

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

脂質低下薬

スタチン（ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン）は、LDL値が130mg/dlを超える痛風患者に使用されます。スタチンをACE阻害薬と併用すると、脂質低下作用と降圧作用が増強され、血中C反応性タンパク質濃度の低下と左室肥大の抑制により急性心筋梗塞による死亡リスクが低下します。また、ACE阻害薬との併用によりスタチンの腎保護作用も増強され、タンパク尿が軽減し、CFが安定化します。

予測

尿酸腎結石症および痛風性慢性尿細管間質性腎炎は、通常、痛風性関節炎の発作を伴う慢性結節性痛風の長期経過の一段階で発症し、長期にわたる経過を特徴とします。症例の30～40%において、腎症は痛風の腎性「仮面」の最初の兆候であるか、または痛風の非典型的関節症候群（大関節の病変、多発性関節炎、関節痛）を背景に発症します。尿酸腎結石症は、腎後性急性腎不全の繰り返しを伴う再発性経過を特徴とすることが多いです。急性尿酸腎症は、急性尿細管内閉塞によって引き起こされる急性腎不全に典型的な、可逆的な周期的経過を特徴とします。痛風性慢性尿細管間質性腎炎は、典型的には潜在性または無症状です。痛風における慢性腎不全発症の危険因子には以下のものがあります。

• 持続性高血圧;
• タンパク尿が1g/lを超える;
• 慢性腎盂腎炎の追加;
• 痛風患者の高齢。

痛風腎症はしばしば慢性腎不全へと移行します。この移行期間は平均12年です。

[ 37 ], [ 38 ]