卵巣過剰刺激症候群

卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) は、排卵刺激周期および生殖補助医療プログラムにおけるゴナドトロピンの投与に対する卵巣の過活動の制御不能な反応に基づく医原性の合併症です。

この症候群は、クロミフェンによる排卵誘発後、または自然周期での妊娠開始時に発現することがあります。

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疫学

卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率は、排卵刺激法の違いにより0.5～14%と変動し、減少傾向にありません。この疾患の重症度は様々で、血栓塞栓性合併症（ARDS）の発症により致命的となる可能性があります。推定死亡率は45万～50万人の女性に1人です。集中治療室への入院を必要とする重症型は、0.2～10%の頻度で発生します。ロシア国立生殖補助医療技術登録簿によると、2004年の重症OHSSの発生率は5.6%でした。

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卵巣過剰刺激症候群の原因

卵巣過剰刺激症候群を発症する危険因子:

• 35歳未満
• 無力体格、
• 多嚢胞性卵巣または多卵胞性卵巣の存在
• 排卵刺激プロトコルにおける10個以上の卵胞の成熟、
• ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬および高用量のゴナドトロピンの使用、
• 妊娠の始まり、
• hCG製剤による黄体期サポート、
• アレルギー疾患。

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卵巣過剰刺激症候群はどのように発症するのでしょうか?

卵巣過剰刺激症候群は、血漿中の性ホルモン濃度が異常に高くなることを背景に発症し、様々な身体系、特に卵巣の機能に悪影響を及ぼします。卵巣が肥大し、その直径は時に20～25cmにも達し、顕著な間質性浮腫を背景に卵胞嚢胞および黄体嚢胞が形成されます。この症候群の発症の誘因は、排卵誘発量の絨毛性ゴナドトロピン投与です。この症候群の発症は「血管透過性亢進」という現象を基盤としており、タンパク質を豊富に含む液体が第三の空間である間質に大量に放出され、それが沈着することで、血液量減少、血液濃縮、乏尿、低タンパク血症、電解質異常、肝酵素活性の上昇、腹水形成、胸水、心嚢水腫（血液量減少性ショックの有無は問わない）が生じます。しかし、体液漏出を引き起こす「因子X」は未だ解明されていません。重症例では、浮腫、急性腎不全、血栓塞栓症、ARDS（急性呼吸窮迫症候群）などの合併症が起こります。

現在、卵巣過剰刺激症候群は、内皮への甚大な損傷を引き起こすSIRSの観点から考察されている。OHSS患者の腹腔内漏出液中には、卵巣によるプロスタグランジンの合成、卵巣血管新生、血管透過性を高めるインターロイキン（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）、腫瘍壊死因子（TNF-α、TNF-β）の高濃度が認められる。炎症性サイトカインの影響下で、凝固過程が全身的に活性化される。白血球増多の程度はSIRSの重症度と相関する。OHSSにおける臓器系障害は、敗血症で生じる障害に類似している。OHSSにおける微生物因子の役割とそれがSIRS発症にどのように寄与するかについては、現在議論が続いている。腸管および泌尿生殖器に定着した微生物は、その生息地を越えて侵入し、敗血症と同様の身体への影響を及ぼす可能性があると考えられています。

卵巣過剰刺激症候群の症状

症候群の重症度は、臨床像を引き起こす血行動態障害の重症度と直接関連しています。症候群の発症は、症状の増強を伴い徐々に進行する場合もあれば、突然（急性）発症する場合もあります。急性発症の場合は、数時間以内に体内の体液が急激に再分配され、漿液腔に体液が蓄積します。症候群が発現すると、脱力感、めまい、頭痛、目の前にチカチカする「ハエ」のような感覚、安静時および運動中の息切れ、臥位で悪化する乾いた咳、口渇、吐き気、嘔吐、下痢、膨満感、膨満感、緊張感、しばしば部位不明瞭な腹痛、排尿困難、発熱、外性器および下肢の腫脹などの症状が現れます。

卵巣過剰刺激症候群の患者では、腹水、卵巣腫大、または胸水による肺の可動域制限により呼吸不全を発症することがあります。重症OHSSの発症段階での経過には、急性水胸、ARDS、肺塞栓症、無気肺、および肺胞内出血が合併することがあります。中等度から重度のOHSSの女性の約70％に胸水が診断され、胸水は片側性または両側性で、腹水を背景に発生します。OHSSでは、大量の右側胸水による縦隔臓器の変位と圧迫からショック状態を発症することが報告されており、また、無気肺や肺胞腔への大量出血による水胸とOHSSの女性で致命的な転帰をたどった事例もあります。

血行動態障害。中等度および重度のOHSSでは、動脈性低血圧および頻脈が発生します。

腹水。腹部は膨張し、しばしば緊張し、あらゆる部位に痛みを伴いますが、卵巣が突出している下腹部に痛みを感じることが多いです。

腎機能障害および肝機能障害。尿閉、乏尿、無尿、肝腫大が認められる。

重症型のOHSS患者の80％では、発熱を伴う経過をたどります。女性の20％では尿路感染症、3.8％では肺炎、3.3％では上気道感染症を背景に発熱が見られます。静脈カテーテルの挿入による血栓性静脈炎は2％で発熱を引き起こし、腹腔穿刺時の腹壁穿刺部位の皮下脂肪の炎症は1％の患者で起こります。手術創の感染は1％で発生し、注射後膿瘍（プロゲステロンの筋肉内投与）は0.5％で発生します。OHSS患者の2人に1人の割合でみられる非感染性の発熱は、おそらく内因性の発熱メカニズムに関連しています。重症OHSSにおける敗血症の散発例が報告されています。

症候群の発症を背景に、潜在的な慢性身体疾患の悪化が起こります。

分類

卵巣過剰刺激症候群には単一の分類はありません。臨床症状と検査所見に基づいて、症候群の重症度は4段階に分類されます。

1. 軽度のOHSS。腹部不快感、嚢胞の有無にかかわらず卵巣の直径が最大8cmまで拡大し、検査値は正常。軽度のOHSSは「コントロールされた卵巣過剰刺激」と呼ばれています。これは、この状態が過排卵刺激の全周期で観察されるためであり、現在では治療を必要とする病的な症候群とはみなされていません。
2. 中等度のOHSS。腹部全体に中等度の痛み、吐き気、嘔吐、下痢、嚢胞を伴う直径8～12cmの卵巣、超音波検査および/または腹水の臨床症状、ヘマトクリット値45%以下、白血球増多症10～16x10 ⁹ /l、凝固亢進（Dダイマー0.5μg/ml以上、フィブリノーゲン濃度400mg/dl以上、APTT、INR正常範囲内）。
3. 重度のOHSS。ヘマトクリット値45%以上、白血球増多17～24×10 ⁹ /l、凝固亢進（Dダイマー5μg/ml以上、フィブリノーゲン600mg/dl以上）、嚢胞を伴う直径12cmを超える卵巣、中等度のOHSSのすべての臨床所見および臨床検査所見、緊満性腹水、水胸、肝機能障害、乏尿（利尿量0.5ml/(kg/h)未満）。
4. 重篤なOHSS。ヘマトクリット値55%以上、白血球増多25x109/l以上、緊張性腹水、両側胸水、心嚢水腫、全身浮腫、最大20～25cmの卵巣腫大、乏尿または無尿、急性腎不全、血栓塞栓性合併症、ARDS。

卵巣過剰刺激症候群も早期と後期に分けられます。

OHSSが黄体期に発生し、着床が起こらない場合は、月経開始とともに突然自然に消失し、重症化することは稀です。着床が起こった場合は、妊娠12週目までに患者の状態が悪化するケースが最も多く見られます。後期OHSSは、血漿中のhCGの著しい増加によって引き起こされ、通常は着床および妊娠初期に関連します。

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結果と合併症

卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の合併症は、血栓塞栓症の発症とともに進行することがあります。OHSSにおける血栓症の原因は不明ですが、この疾患の発症における主な役割は、性ホルモン、炎症性サイトカインの高濃度、血液濃縮、およびVCPの低下に起因しています。長期入院、運動活動の制限、卵巣肥大による静脈還流の低下、凝固因子、線溶阻害因子、および血小板の活性上昇は、OHSSに関連する血栓性合併症の発症リスクを高めるさらなる要因となります。排卵誘発後および生殖補助医療プログラム後に発生した血栓塞栓症患者の84%において、妊娠を背景に発症したことが実証されています。症例の75%で静脈床に血栓形成が認められ、主に上肢、頸部、頭部（60%）の血管に局在していました。多くの患者が脳血管に局在する特発性動脈血栓症と診断されました。頻度は低くなりますが、大腿動脈、膝窩動脈、頸動脈、鎖骨下動脈、腸骨動脈、尺骨動脈、腸間膜動脈、大動脈にも血栓が観察されました。文献には、OHSSにおいて網膜中心動脈閉塞が視力喪失を伴うという観察結果が示されています。 OHSS および下肢深部静脈血栓症の患者における肺塞栓症の発生率は 29% ですが、OHSS および上肢深部静脈血栓症と動脈血栓症の女性では、この合併症のリスクは大幅に低く、それぞれ 4% と 8% です。

卵巣過剰刺激症候群の重症例では、卵巣嚢胞の破裂や腹腔内出血、子宮付属器の捻転、子宮外妊娠など、外科的介入を必要とする合併症を伴う場合があります。

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卵巣過剰刺激症候群の診断

卵巣過剰刺激症候群の診断は、この周期に生殖補助医療や排卵誘発法を用いて妊娠を達成した患者において、複数の嚢胞を伴う卵巣肥大、顕著な血液濃縮および過凝固を明らかにする、包括的な臨床検査、実験室検査および機器検査である病歴データに基づいて確定されます。

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実験室研究

臨床血液検査

ヘマトクリット値40%以上、ヘモグロビン濃度140g/l以上、白血球増多値50x10 ^{9 /l以下（左方偏移なし）、血小板増多値500～600x106} /l以下。血液濃縮（ヘマトクリット値55%以上）は、生命に危険を及ぼす可能性があることを示しています。

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生化学血液検査

電解質異常（高カリウム血症（5.3 mmol/l以上）および低ナトリウム血症（135 mmol/l以上）など）により、血漿浸透圧の低下を引き起こします。低タンパク血症（総タンパク質66 g/l以上）、低アルブミン血症（アルブミン35 g/l未満）、高C反応性タンパク質、肝トランスアミナーゼ（最大800 U/l）の上昇、場合によってはGGTまたはアルカリホスファターゼの上昇、一部の患者ではクレアチニン濃度（80 μmol/l以上）、尿素濃度（8.3 mmol/l以上）の上昇が認められます。

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凝固造影検査

フィブリノーゲン値が400mg/dl以上、フォン・ヴィレブランド因子が140%以上、アンチトロンビンIII濃度が80%未満、Dダイマーが0.5mcg/ml以上。APTT、PTI、INRは正常値。

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血液免疫グロブリン

血漿中のIgGおよびIgA濃度の低下。一般尿検査。タンパク尿。

腹水の成分分析

高タンパク質含有量（42 g/l 以上）および高アルブミン含有量（23 g/l 以上）、低白血球数、比較的高赤血球数、すべての炎症誘発性サイトカインの高濃度、最大 135 mg/l の C 反応性タンパク質（正常 0～8.2 mg/l）、タンパク質のグロブリン分画。

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血漿中の腫瘍マーカー

CA-125濃度は卵巣組織の著しい増殖を反映し、OHSS発症2週目、両卵巣が最も肥大する時期に最高値（最大5125 U/ml）に達します。腫瘍マーカーの高値は、治療にもかかわらず、卵巣過剰刺激症候群の兆候が現れてから最大15～23週間持続します。

血清中のプロカルシトニンは患者の50％で0.5～2.0 ng/mlの範囲で測定され、これは中等度の全身性炎症反応とみなされます。

微生物学的研究

膣および子宮頸管から分泌された尿を検査すると、シュードモナス、プロテウス、クレブシエラ、エンテロバクター、大腸菌などの非定型病原菌が 10,000 CFU/ml を超える量で分離されます。

機器研究

骨盤内臓器の超音波検査

直径6～25cmに肥大した卵巣と複数の嚢胞があり、子宮の大きさは正常または肥大しており、骨盤腔内に遊離液があり、正常に進行する単胎または多胎妊娠。

腹部臓器の超音波検査

腹腔内に1～5～6リットルの遊離液が存在する。肝臓の大きさと構造は正常、または肝腫大。胆道運動障害のエコー所見。腎臓を検査すると、腎杯腎盂複合体に変化がない。

胸膜腔の超音波検査

心エコーCG検査による遊離液の存在。血行動態障害を背景に、駆出率の低下、拡張期末容積の減少、静脈還流の減少が認められ、場合によっては心膜腔内に遊離液が存在する。

心電図

心室性期外収縮、頻脈、心筋におけるびまん性の代謝および電解質変化などのリズム障害。胸部X線検査。ARDSおよび血栓塞栓症が疑われる場合に実施します。ARDSの特徴的なX線所見は、「すりガラス状」陰影と、明瞭な気管支を伴う比較的高密度のびまん性多巣性浸潤（コンソリデーション）であり、肺実質への広範な損傷の発生を示します。肺塞栓症では、X線検査で横隔膜ドームの高位、円板状無気肺、肺動脈根の過形成または「切断」、肺の虚血領域における肺動脈パターンの減少、および末梢の三角形状の炎症陰影が明らかになります。

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他の専門医に相談する適応

病理学的過程にはすべての臓器と器官系が関与するため、理学療法士による診察が必須です。血栓性合併症が疑われる場合は、血管外科医の診察が必要です。著明な胸水がある場合は、胸膜穿刺を行うかどうかを決定するために、胸部外科医の診察が必要です。

卵巣過剰刺激症候群の治療

OHSS の病態生理学に関する明確な概念がないため、症候群の進行や重症の卵巣過剰刺激症候群に伴う多臓器障害を効果的かつ速やかに阻止できる、病因学的に実証された有効な治療を行うことはできません。現在、卵巣過剰刺激症候群に対する特異的な治療法はないため、これらの患者に対する治療は、妊娠していない周期では 7 日間、妊娠した周期では 10～20 日間かけて血漿中の hCG 濃度が低下し、症候群が自然に消退するまで、病因論的な治療に限定されます。集中治療室に入院している患者のほとんどは、毎日の体重と利尿の評価、過度の身体活動と性行為の制限、電解質を豊富に含む溶液を加えた大量の水分摂取、定期的な血液検査などからなる外来治療の後、OHSS の診断を受けて入院しています。この患者群の治療戦略の議論には、CCP を回復し、血液濃縮や電解質異常を解消し、急性腎不全、ARDS、血栓塞栓症の合併症を予防することで PRF の発生を防ぐことを目的とした総合的な対症療法が含まれます。

ステージ1 - 病状の重症度評価

卵巣過剰刺激症候群の患者の治療方針を決定する最初のステップは、血行動態と呼吸機能を評価することです。また、四肢、頭部、頸部の状態を徹底的に検査し、深部静脈血栓症を除外し、末梢静脈カテーテルまたは中心静脈カテーテルを挿入する必要があります。鎖骨下静脈カテーテル挿入は、この症例における血栓症のリスクが最も低いため、最も適切です。膀胱カテーテル挿入は、利尿作用を評価するために必要です。臨床血液検査パラメータ、血漿電解質、タンパク質、肝酵素活性、クレアチニン、尿素レベル、および凝固像パラメータを毎日検査する必要があります。腹部超音波検査を実施し、卵巣腫大の程度と腹水の有無を確認します。

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ステージ2 - 点滴療法

OHSS患者の薬物療法は、陰性のナトリウム・水バランスを形成することで、血行動態を維持し、腹腔内の体液を移動させることを目的とするべきである。主な目標は、循環液量を補充することで血液濃縮を軽減し、十分な腎濾過を維持することである。卵巣過剰刺激症候群の輸液療法には、晶質液とコロイド液が用いられる。

晶質液の選択は、電解質バランスの不均衡によって決まります。投与量を決定する際には、全身性内皮損傷の状態では、晶質液の量が膠質液の量の2～3分の1に抑えられることを考慮する必要があります。晶質液の過剰投与は漿液腔への体液貯留を悪化させ、場合によっては浮腫の形成につながるためです。

OHSS患者の血管内容量の回復と維持には、ヒドロキシエチルスターチ130/0.42（1日量25～30 ml/kg）が最適な薬剤です。ヒドロキシエチルスターチ200/0.5も、OHSSの基礎治療において20 ml/（kg×1日）の用量で使用できます。しかし、体内に蓄積する可能性があり、長期使用は肝機能障害を引き起こし、肝トランスアミナーゼ値を上昇させる可能性があり、その値は800 U/Lに達することもあります。このような患者群では、アレルギー反応のリスクが高く、腎機能と肝機能に悪影響を及ぼし、血液凝固パラメータの悪化（血液凝固時間の延長、出血性合併症のリスク）を引き起こすため、ヒドロキシエチルスターチ450/0.7の使用は適切ではありません。デキストラン溶液の使用適応は、アレルギー反応の頻度の高さ、止血系への悪影響、フォン・ヴィレブランド因子の放出、炎症誘発カスケードの誘導、そして使用用量における血液のレオロジー特性への影響の欠如によって制限されています。毛細血管透過性亢進状態下でのデキストランの注入は、いわゆるデキストラン症候群の発症につながる可能性があり、OL、肝機能および腎機能障害、そして凝固障害の発症を伴います。ゼラチン溶液もまた、OHSSにおける輸液療法には適していません。

低タンパク血症が25 g/l未満の場合は、20%アルブミン溶液を使用し、1日投与量は3 ml/kgです。20%溶液の膠質浸透圧は約100 mmHg、5%溶液の膠質浸透圧は約20 mmHgであるため、20%アルブミン溶液のみを使用することが推奨されます。血管内皮透過性が高い状況では、20%溶液と比較して5%アルブミン溶液を注入すると、血管外プールとの交換がより活発になり、間質の膠質浸透圧が急激に上昇し、肺の間質の過水分化が促進されます。

乏尿、末梢浮腫、ヘマトクリット値36～38%に達する場合は、利尿薬の使用が適切です。利尿薬の早期または過剰な処方は、血液量減少と血液濃縮を悪化させ、血栓性合併症のリスクを高める可能性があります。主にフロセミドが使用され、20～40mgを1回1～2分間かけて筋肉内または静脈内にゆっくりと投与します。

卵巣過剰刺激症候群に対する輸液療法の原則

晶質液およびコロイド液の初回投与後、以下のパラメータを考慮して、さらなる輸液療法の量が決定されます：利尿 - 1 ml/(kg h)未満、ヘマトクリット値 - 40%未満、平均動脈圧 - 70 mm Hg以上、中心静脈圧 - 8～10 mm H2O。指定されたパラメータに達すると、輸液療法は中止されます。1日に必要な輸液の総量を、1日を通して分割して投与することをお勧めします。これらのアプローチに従わないと、血液希釈が発生し、漿液腔に急速に体液が蓄積し、患者の状態が悪化します。OHSSの女性の治療における典型的な誤りは、血行動態パラメータが正常化した後でも輸液療法を不当に延長し、医原性疾患としてのOHSSの発症を完全に阻止しようとすることです。

ステージ3 - 合併症の予防

血栓症および血栓塞栓症の予防

卵巣過剰刺激症候群における血栓性合併症の予防の基本は、血液濃縮の排除です。臨床検査で過凝固の徴候が認められた場合、抗血栓療法が適応となります。LMWHは、この目的で使用されます。

• カルシウムナドロパリン（1日量 - 抗Xa抗体100 IU/kgを2回皮下投与）
• ダルテパリンナトリウム（100～150抗Xa IU/kgを2回皮下投与）
• エノキサパリンナトリウム（1 ml/kg/日）を1～2回皮下投与する。

臨床検査によるモニタリング - LMWH投与後3時間における血漿中の抗Xa抗体活性の測定。これにより、薬剤の有効量を安全な治療範囲内に維持し、出血の可能性を最小限に抑えることができます。抗血栓薬は、血液凝固パラメータが正常化するまで投与を継続します。モニタリングは、定量法を用いて血漿中のDダイマー濃度を測定することで行います。LMWH投与期間は個別に決定されますが、場合によっては30日を超えることもあります。

感染性合併症の予防

免疫グロブリン製剤の処方がタンパク質喪失を伴う他の疾患における二次感染予防に有効であることを考慮すると、OHSS患者に対するこの治療法の有効性は期待できる。しかし、エビデンスに基づく医療の観点からこの仮説を最終的に確認または反証するには、研究を行う必要がある。現在、経験的抗菌療法の適応は、重篤な状態または不安定な血行動態の患者における二次感染のリスクである。経験的に選択される薬剤は、細菌学的検査の結果に基づいて変更される。経験的抗菌療法を処方する際には、疾患の重症度、感染の危険因子、および特定のICUにおける抗生物質耐性の特徴に関する情報を参考にする必要がある。

栄養サポート

重症および重篤なOHSS患者全員に経口投与されます。以下の推奨事項に従う必要があります。

• エネルギー値 25～35 kcal/(kgx日)
• グルコース - 6g/(kg x 日)未満、
• 脂質 - 0.5～1 g/(kg x 日)
• タンパク質 - 1.2～2 g/(kg x 日)
• 微量元素とビタミンの標準的な毎日のセット。

ステージ4 - 外科的治療法

卵巣過剰刺激症候群の女性における腹腔穿刺の適応：

• 進行性緊張性腹水、
• 乏尿 0.5 ml/dkg/分未満）、
• クレアチニン濃度が80μmol/lを超える、またはそのクリアランスが低下する、
• ヘマトクリット値が 40% を超える血液濃縮で、薬物療法では改善しない。

腹腔穿刺には経腹腔的または経膣的アクセスを選択できます。卵巣が肥大していると技術的な困難が生じるため、超音波制御の使用が極めて重要です。14～30日間の腹腔内長期ドレナージ（経腹腔腹腔穿刺）と、非発熱性cystoFix®カテーテルによる腹膜漏出液の部分除去には、一度に大量の腹膜漏出液を排出せずに済むため、血行動態障害の原因となる腹腔内圧の急激な変動がなくなり、患者の状態が安定し、このカテゴリーの患者における腹水除去のための腹腔穿刺の繰り返しを回避できるなど、多くの利点があります。重症OHSSの治療中に排出される腹水の総量は、30～90リットルの範囲です。

卵巣過剰刺激症候群を背景とした胸水症患者では、経過観察が適切です。胸水症が発生した場合、重症進行性呼吸不全の場合にのみ胸腔穿刺が行われます。

重症および重篤な卵巣過剰刺激症候群における呼吸サポート開始基準：

• 自発呼吸の欠如および病的な呼吸リズム
• 呼吸指数が200mmHg未満に低下し、
• 生命を脅かす不整脈、
• 120を超える持続性頻脈、
• 重度の低血圧、
• 40歳以上の頻呼吸、
• 呼吸補助筋の障害。

ARDS を発症し人工呼吸器に移行する場合には、以下が使用されます。

• 呼吸量が少ない（6 ml/kg）、
• 吸気圧<30 cm H2O、
• PEEP（>10 cm H2O）、
• 肺胞リクルートメント法が使用されます。

卵巣過剰刺激症候群（OHSS）に対する外科的治療は、卵巣付属器捻転、卵巣嚢胞破裂、卵巣嚢胞からの出血といった急性病態が存在する場合にのみ正当化されます。卵巣捻転の場合は、腹腔鏡による卵巣の捻転解除が最も効果的です。合併症のないOHSS患者に対する治療戦略における典型的な誤りは、緊急手術による卵巣組織の約30～50%の切除、または両側卵巣摘出術です。

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