やせ卵巣症候群

原発性卵巣機能低下症には、いわゆる「疲弊卵巣症候群」が含まれます。この病態を特徴づけるために、「早発閉経」「早期閉経」「早発卵巣不全」など、多くの用語が提案されてきました。VP・スメトニク氏によると、「疲弊卵巣症候群」という用語が最も妥当なものです。なぜなら、この用語は疾患の卵巣起源と、その過程の不可逆性を示すからです。

疫学

卵巣疲弊症候群は、病理学的症状（無月経、不妊、ほてり、発汗増加など）が複合的に現れる疾患です。比較的まれな疾患であり、正確な発生頻度はまだ解明されていません。過去に月経機能および生殖機能が正常であった37～38歳未満の女性に発症します。

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原因 枯渇性卵巣症候群

この疾患の発症には、環境要因と遺伝要因の両方を含む多くの要因が関与していることが確立されています。患者の80%以上が、子宮内発育期、思春期前および思春期に、妊娠中毒症、母体の性器外病変、小児期の高い感染症など、好ましくない要因に曝露されていたことが判明しました。系図データの分析では、症例の46%において、1親等および2親等以内の親族に月経障害が見られ、比較的早期閉経（38～42歳）がみられました。劣等なゲノムを背景に、あらゆる外因性要因（感染症、中毒、ストレスなど）が卵巣卵胞閉鎖に寄与する可能性があることが明らかになりました。

性染色質は14～25%の間で変動します。ほとんどの患者は46/XXの正常な女性核型を示し、モザイク染色体セットはまれにしか検出されません。早期卵巣不全の原因の一つとして、遺伝性または新生突然変異による遺伝子変異が挙げられます。自己免疫疾患の可能性も否定できません。最終的に、本疾患の病因は、思春期前後の卵巣生殖細胞の破壊に関連しています。

卵巣不全症候群の病理解剖

低形成卵巣は、疲弊卵巣症候群の典型です。卵巣は小さく（1.5～2cm×0.5cm×1～1.5cm）、重量は1～2g以下です。このような卵巣は正常に形成されており、皮質層と髄質層が明確に区別されていますが、第一層にある原始卵胞の数は著しく減少しています。これらの卵胞は通常、5～15年間の生殖寿命には十分です。既存の原始卵胞は正常に成長・発達します。

成熟したグラーフ卵胞の段階に達し、排卵し、ほぼ完全な黄色小体、そして白小体を形成します。成熟したグラーフ卵胞の段階に達していない卵胞は、生理学的状態と同様に、嚢胞性閉鎖、そして線維性閉鎖を呈します。卵巣の生殖機能が完了する時期には、卵巣細胞と卵胞の運命は密接に結びついているため、卵巣には萎縮した間質組織を伴う無菌皮質が見られます。間質組織の消失は、間質組織の細胞数の急激な減少を伴います。

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症状 枯渇性卵巣症候群

卵巣枯渇症候群の患者では、原則として初潮が予定通りに訪れ、月経機能および生殖機能は12～20年間障害されません。この病気は、無月経または稀発月経から始まり、6ヶ月から3年間続きます。月経停止後1～2ヶ月で、頭部の「ほてり」が現れ、その後、脱力感、頭痛、急激な疲労感、胸痛が加わり、作業能力が低下します。脂質代謝の異常は、原則として認められません。卵巣枯渇症候群の患者は皆、正常な体格をしています。人体計測では、女性型が認められます。乳腺の低形成は認められません。婦人科検診では、子宮の重度の低形成、粘膜のエストロゲン反応の低下、そして「瞳孔」症状の欠如が認められます。

診断 枯渇性卵巣症候群

卵巣機能を調べると、その急激な低下が明らかになります。「瞳孔」症状は常に陰性で、膣細胞診（CI）は0～10%以内、膣粘液検査（ME）では膣上皮の基底細胞と傍基底細胞が認められます。直腸温度は単相性です。

気管内骨盤造影検査または超音波検査では、子宮と卵巣が著しく縮小していることが明らかになります。このデータは腹腔鏡検査でも確認でき、卵巣は小さく、しわがあり、黄色っぽく、黄体は見られず、卵胞も確認されません。卵巣生検の組織学的検査では、卵胞は確認されませんでした。

ホルモン検査では、エストロゲン値が低い（通常は卵胞期初期よりも低い）ことが示されています。性腺刺激ホルモンを測定すると、FSHの顕著な増加が認められ、その含有量は排卵レベルの3倍、同年齢の健康な女性のこのホルモンの基礎レベルの15倍です。卵巣疲弊症候群の患者のLH含有量は、排卵ピーク時のレベルに近づき、黄体形成ホルモンの基礎分泌レベルの4倍になります。プロラクチン値は、健康な女性の含有量と比較して2分の1に減少しています。プロゲステロン検査はすべての患者で陰性であり、これは子宮内膜のエストロゲン刺激が不十分であることを反映しています。エストロゲン-ゲスターゲン検査を背景に、すべての患者は健康状態の改善を経験し、検査完了後3〜5日で月経のような反応が現れます。これらのデータは、顕著な卵巣機能低下と子宮内膜の感受性および機能活性の保持を示しています。

クロミフェン（100mgを5日間投与）を用いた試験では、卵巣機能の刺激は認められませんでした。MCG（閉経期ヒトゴナドトロピン）またはhCG（絨毛性ゴナドトロピン）を投与した場合も、卵巣機能の活性化は認められませんでした。

視床下部-下垂体系の予備能を判定するために、LH-RH（100マイクログラム静脈内投与）を用いた試験が行われます。LH-RHを投与すると、当初上昇していたFSHおよびLH値の上昇が認められ、これは卵巣疲弊症候群において視床下部-下垂体系の予備能が維持されていることを示しています。

卵巣疲弊症候群の患者における脳の電気活動の性質を研究する中で、アルファ波の減少が認められる。一部の患者では、視床下部核の病理学的特徴である脳波異常が認められる。レントゲン写真では、頭蓋骨やトルコ鞍に顕著な変化は認められない。

エストロゲン検査は、ゴナドトロピン分泌障害の病態メカニズムを明らかにすることを可能にする。エストロゲン投与後、ゴナドトロピンレベルが規則的に低下することが観察されるため、その結果は、視床下部-下垂体構造と性ステロイド間のフィードバック機構が維持され、機能していることを示している。エストロゲン投与により、病状が比較的長期にわたる場合でも、脳の電気活動の性質が回復する。同じ著者らによると、一部の患者では、卵巣機能の疲弊は、LH-RHを産生する視床下部構造における神経ホルモン活性の上昇の結果である可能性がある。その原因は、明らかに、エストロゲンとゴナドトロピンに対する受容体機構の不応性にある。

GPコルネヴァ氏によると、原発性卵巣不全の患者は、性腺刺激ホルモンの増加に伴い、血中ドーパミン（DA）濃度が低下し、セロトニン（ST）濃度がわずかに上昇します。DA/ST係数は1です。

したがって、卵巣枯渇症候群の診断は、生殖年齢の女性における無月経、不妊、ほてり、発汗の増加に基づいて行われます。卵巣枯渇症候群の主な診断基準には、ゴナドトロピン（特にFSH）値の顕著な上昇、エストロゲン値の急激な低下、子宮と卵巣の大きさの縮小、そしてそれらの卵胞の欠如などがあります。クロミフェン、MCG、hCGを用いたプロゲステロンおよび卵巣機能刺激試験は陰性です。この疾患の特徴的な点は、エストロゲン薬による治療を背景に、患者の全身状態が改善することです。

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差動診断

卵巣疲弊症候群は、同様の症状を示す疾患と鑑別する必要があります。下垂体腫瘍を除外するための主な方法は、頭蓋造影検査、眼科検査、神経学的検査です。

卵巣枯渇症候群の女性とは異なり、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者はゴナドトロピン濃度が低く、血管運動障害は認められません。卵巣機能を刺激する薬剤（ゴナドトロピン、クロミフェン）を使用すると、卵巣機能の活性化が観察されますが、卵巣枯渇症候群の患者ではこのような現象は認められません。腹腔鏡検査では卵巣は小さいものの、卵胞は観察可能です。また、卵巣生検標本の組織学的検査でも卵胞が検出されます。

疲弊卵巣症候群は、原発性または続発性無月経、不妊症、二次性徴の正常な発達、高ゴナドトロピン状態、中等度の低エストロゲン血症を特徴とする難治性卵巣症候群とは区別する必要があります。この症候群はまれです。形態学的には、この症候群では卵巣は正しく形成されていますが、低形成です。皮質と髄質は明確に区別できます。皮質には、十分な数の原始卵胞と、1～2列の顆粒膜細胞を持つ小さな成熟卵胞が1つずつ存在します。空洞卵胞、閉鎖卵胞、黄色小体、白小体はほとんど見られません。間質組織には、例えば低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の場合よりも多くの細胞が含まれています。

ゴナドトロピン受容体に対する抗体の形成を伴う自己免疫性疾患と推定される。高FSH値と卵巣内の卵胞の存在を伴う特発性原発性卵巣不全が報告されている。症状は多様である。

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処理 枯渇性卵巣症候群

卵巣疲弊症候群の治療は、性ホルモン補充療法です。無月経が初期または長期にわたる場合は、エストロゲン補充から始める必要があります。マイクロフォリン0.05 mgを1日あたり21日間投与し、7日間の休薬期間を設けます。原則として、最初のコース後に月経様反応が起こります。マイクロフォリンまたは他のエストロゲンを2〜3コース投与した後、ビセクリン（ノノブロン、リゲビドン、オビドン）などのエストロゲン-ゲスタゲン併用薬に切り替えることができます。栄養症状（ほてり、発汗）はすぐに緩和され、全般的な健康状態が改善します。治療は、効果のある最小限の用量で行う必要があります。VPスメトニック氏によると、通常、指示された薬の錠剤の1/4で十分であり、月経様反応は起こさず、栄養血管障害の重症度を軽減することのみを目指します。治療は自然閉経年齢まで継続する必要があります。春にはビタミン療法のコースが推奨されます。原発性卵巣機能不全の患者の治療は、動脈硬化、心筋梗塞、骨粗鬆症の予防に有効です。

防止

卵巣疲弊症候群の予防は、妊娠中毒症、母体の性器外病変、小児期の感染症といった不利な要因の影響を避けることです。遺伝的要因も考慮する必要があります。

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