孤立性性腺刺激ホルモン分泌不全性卵巣機能低下症

下垂体からの性腺刺激ホルモン（GH）による卵巣機能の刺激が不十分なために起こります。下垂体からのGH分泌の減少または不十分は、下垂体の性腺刺激ホルモン産生細胞が損傷を受けている場合、または視床下部の黄体形成ホルモンによる性腺刺激ホルモン産生細胞の刺激が低下している場合に観察されることがあります。つまり、二次性卵巣機能低下症は、下垂体性、視床下部性、そしてより一般的には混合性（視床下部-下垂体性）である可能性があります。視床下部-下垂体系（HPS）の性腺刺激ホルモン機能の低下は、原発性の場合もあれば、他の内分泌疾患および非内分泌疾患を背景に生じる依存性の場合もあります。

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原因 単発性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症

HGSのゴナドトロピン機能の一次的な低下により、低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症（IHGO）と呼ばれる臨床症状群が形成されます。この疾患の発症頻度は低く、若い女性に多く見られます。

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症（孤立性）の原因と病態生理。低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症（孤立性）は、先天性または後天性の場合があります。IG・ゼニスとEA・ボグダノヴァは、遺伝的要因が重要な役割を果たすことを明らかにしました。家系図と初期の病歴データを分析したところ、様々な形態の性腺機能低下症の女児の76.9%の症例で母親が生殖器系疾患を患っていたことが示されました。また、母方および父方の2親等から3親等以内の親族においても、同様の疾患が高頻度に観察されました。

LHレベルの低下は、中枢神経系におけるカテコールアミンレベルの調節障害と関連している可能性があります。コレネバ医師は、LH排泄量が低いにもかかわらずドーパミン分泌量が増加する患者の場合、十分なドーパミン刺激に反応しない視床下部神経分泌細胞レベルの原発性疾患、または下垂体レベルの疾患のいずれかが存在すると推測しています。

中枢性卵巣機能低下症の病態におけるインヒビンの役割は、十分に研究されていません。インヒビンは卵胞液および顆粒膜細胞から単離されたペプチドであり、下垂体レベルでのFSHの合成と分泌、および視床下部レベルでのルリベリンの分泌を阻害します。

単独の低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症患者の性染色体は陽性、核型は 46/XX です。

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症の病理学的解剖。二次性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症は、原始卵胞数正常の正しく形成された卵巣の存在を特徴とする。原始卵胞は発育したとしても、1～2列の顆粒膜細胞からなる小型成熟期までしか発達しない。嚢胞性卵胞はすぐに閉鎖するが、その形成は極めて稀である。黄色小体と白色小体は通常認められない。皮質間質では、細胞要素の数が減少している。これらの特徴はすべて、卵巣低形成につながる。主に黄体形成ホルモン（LH）の欠乏により、低形成は両卵巣機能低下症よりも軽度に発現し、嚢胞性卵胞と閉鎖性卵胞が認められる。

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症状 単発性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症の症状。患者の訴えは、原発性または続発性無月経とそれに伴う不妊症に限られます。ほてりは通常認められません。身体的異常は認められません。患者の身長は中背または高身長です。女性的な体格で、まれに宦官型の体格を示すことがあります。

婦人科検診では、外性器の構造は正常ですが、低形成の兆候が見られる場合もあります。子宮と卵巣は縮小しており、客観的な検査法（骨盤内気腫造影検査、超音波検査）によって確認されます。二次性徴は良好に発達しており、乳腺の低形成はほとんど認められません。体重は通常正常です。

疾患経過の特徴は、主にゴナドトロピン機能の停止時期とGGレベルの低下度によって決定されます。孤立性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症候群の思春期前型では、性腺機能低下症の症状が最も顕著で、類宦官症、二次性徴の発達不全、骨粗鬆症などが見られます。疾患後期には、臨床症状は通常、弱く現れます。同時に、低エストロゲン症の程度とGGレベルの低下度もそれほど顕著ではありません。これらの違いは、疾患の治療方針と予後を大きく左右します。労働能力の低下につながる合併症は認められません。

頭蓋骨のX線写真では、病変は明らかにされないか、あるいは前頭頭頂部およびトルコ鞍背部の硬膜の石灰化、トルコ鞍の小ささ、背骨の直線化（「若返り」）といった形で、頭蓋内圧亢進および内眼症の兆候が検出されます。性腺機能低下症の最も一般的なX線写真上の徴候は、通常、手関節と脊椎の骨にみられる肥大性骨粗鬆症です。

脳波検査では、器質性脳病変、間脳障害、未熟性の特徴が明らかになります。しかし、脳波に変化がみられないからといって、低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症の診断を除外できるわけではありません。

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診断 単発性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症の診断。頸管粘液検査では低エストロゲン血症が認められ、「瞳孔」症状は陰性で弱く発現している。CIは0～10%の範囲で変動し、ISは主に膣上皮の中間細胞を示し、基底細胞と傍基底細胞が認められる（例：10/90/0）。直腸温は単相性である。

ホルモン検査では、中等度の低エストロゲン症が認められますが、顕著な低エストロゲン症は稀です。エストロゲン値は低く、変動は一定です。HG（LHおよびFSH）値は低下しているか、正常基礎値の下限値にあり、変動は一定です。プロラクチン値は変化がありません。

プロゲステロン検査は通常陰性で、低エストロゲン症の程度を示します。エストロゲン・ゲスターゲン薬を用いた検査は陽性で、子宮内膜の機能的保持を示します。

卵巣機能を刺激するホルモン検査は陽性です。MCG75～150単位またはhCG1500単位を2～3日間筋肉内投与すると、血中エストロゲン濃度の上昇、CIの上昇、SIの右方移動（表在細胞の出現）、瞳孔症状、シダ状皮膚の形成が認められます。また、卵巣周辺の重苦しさや痛み、帯下の増加といった自覚的な反応が現れることもあります。

クロミフェン試験（100mg/日、5日間）が陽性。エストロゲン値の上昇に伴い、血中のLHおよびFSH値の上昇が確認されます。しかし、エストロゲン、LH、FSH値が急激に低下する重症型では、クロミフェン試験は陰性となります。

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症単独における視床下部または下垂体レベルの損傷の診断には、LH-RH（ルリベリン）100mcgをジェット気流で静脈内投与する試験が提案されています。投与に反応してLHおよびFSHレベルが上昇すれば、疾患の視床下部起源を示唆し、ゴナドトロピン反応が見られなければ下垂体起源を示唆します。しかし、下垂体のゴナドトロピン反応は多くの要因によって決定され、卵巣の機能状態、特に血中エストロゲンレベルに大きく依存することが知られています。この状況から、重度の低エストロゲン症の場合、ルリベリン投与後にゴナドトロピンホルモン分泌が増加しないことは、ゴナドトロピンレベルでのゴナドトロピン機能への損傷の信頼できる指標ではないと考えられます。

場合によっては、診断を明確にするために、腹腔鏡検査と卵巣生検が行われます。

鑑別診断。単独性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症候群は、まず第一に、様々な内分泌疾患（甲状腺機能低下症、下垂体腺腫、シーハン症候群、機能的間質性下垂体機能不全など）を背景とした二次性卵巣機能低下症と鑑別する必要があります。

いわゆる高プロラクチン血症性性腺機能低下症は、機能性高プロラクチン血症と腫瘍（ミクロプロラクチノーマおよびマクロプロラクチノーマ）を含み、非常に類似した臨床像を呈します。主な鑑別診断基準は、プロラクチン値と放射線学的検査法です。

さらに、低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症単独症候群は、あらゆる形態の原発性卵巣機能低下症と鑑別する必要があります。この場合、主な診断指標はFSHとLHのレベルです。

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処理 単発性低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症単独の治療は、視床下部-下垂体系を刺激してゴナドトロピン機能を活性化させることで行われます。内因性エストロゲン産生の程度を評価するために、プロゲステロンテスト（1%製剤1mLを6日間筋肉内投与）から治療を開始する必要があります。その後に月経様反応が認められれば、体内のエストロゲン濃度が十分であり、クロスチルベジットの有効性が示唆されます。低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症単独に対するゲスターゲン単独療法は通常、効果がありません。

プロゲステロン検査が陽性の場合、リバウンド効果を期待してビセクリンなどの合成エストロゲン・ゲスターゲン薬を使用することも、卵巣排卵機能の回復にはつながらないことに留意する必要があります。これらの薬剤による治療は、子宮内膜受容体および視床下部下垂体系の機能改善のため、プロゲステロン検査が陰性であることが適応となります。受容体装置のエストロゲン製剤として、ミクロフォリンを0.05 mg（1日1/2～1/4錠）で、誘発周期の5日目から25日目まで使用することができます。

通常、3〜6コースを実施し、その後、刺激療法に切り替えることができます。この目的のために、クロスチルベジットが最もよく使用され、誘発周期の5日目から5〜7日間、100〜150 mg /日の用量で投与されます。治療の有効性は、機能診断テスト（FDT）によって監視されます。二相基礎体温の回復は、肯定的な効果を示しています。単相で急激に低下した黄体下体温を背景にした月経様反応の出現は部分的な効果を示しており、この場合、周期の14〜16日目の予想される排卵期間中に3000〜9000 IUのhCGを筋肉内に追加投与することで効果を高めることができます。治療は、完全な二相周期が得られるまで続けられます（最大6コースを連続して実施できます）。効果が得られたら治療を中止し、直腸温で効果の持続をモニタリングします。再発した場合は、治療を繰り返します。

クロスチルベジット療法が無効で、HGレベルが著しく低下した場合は、閉経期ヒトゴナドトロピン（HMG）またはその類似体であるペルゴナル500を使用することが可能です。誘発周期の3日目から、HMGを75～300 IUの用量で10～14日間、毎日筋肉内投与し、排卵前エストロゲンピーク（1104～2576 pmol/l）に達するまで続けます。超音波を用いたグラーフ卵胞期への卵胞成熟のモニタリングは効果的です。同時に、TFD（「瞳孔」症状、樹状突起形成、CI、IS）を用いたモニタリングも行います。

排卵前期に達すると、1日間治療を中断し、その後、高用量のhCG（4500～12000 IU）を1回投与します。これにより排卵が起こり、黄体が形成されます。MCCGによる治療は、卵巣の過剰刺激が起こる可能性があるため、ホルモン検査や超音波検査が必要となるなど、いくつかの困難を伴います。MCCGを使用する場合は、毎日の婦人科検診が必要です。排卵刺激の有効性は70～90%、妊孕性回復率は30～60%です。多胎妊娠の可能性もあります。

低ゴナドトロピン性卵巣機能低下症単独の治療において、有望かつ最も効果的な方法はルリベリンの使用です。通常、50～100マイクログラムの薬剤を筋肉内または静脈内に投与しますが、鼻腔内投与も可能です。ルリベリンは排卵の10～14日前に投与されます。排卵のタイミングは、TFD、超音波検査、およびホルモン検査によって決定されます。

予測

予後は良好です。労働能力は損なわれません。患者は、視床下部下垂体腫瘍の発生を予防し、ホルモン療法を受けている場合の生殖器官の過形成過程を早期に発見するために、診療所への登録が必要です。妊娠した場合は、出産リスク群に含まれます。

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