Kriegler-Nayyar症候群：原因、症状、診断、治療法

クリグラー・ナジャー症候群（非溶血性核黄疸）の根本原因は、肝細胞におけるグルクロン酸トランスフェラーゼ酵素の完全な欠損と、肝臓におけるビリルビン抱合能力の絶対的な喪失（ミクロソーム黄疸）です。このため、血中の非抱合型ビリルビン含有量が急激に増加し、中枢神経系に毒性作用を及ぼし、皮質下リンパ節に影響を与えます（核黄疸）。ビリルビンの毒性作用の兆候として、心筋、骨格筋、その他の臓器における顕著なジストロフィー性変化も検出されます。肝生検では、原則として形態学的変化は検出されませんが、軽度の脂肪肝や軽微な門脈周囲線維化が認められる場合があります。

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クリグラー・ナジャー症候群の症状

クリグラー・ナジャー症候群には 2 つのタイプがあります。

タイプ I クリグラー・ナジャー症候群は、以下の特徴によって特徴付けられます。

• 常染色体劣性遺伝する。
• 重度の黄疸は出生後数日中に発症し、生涯にわたって続きます。
• 中枢神経系の損傷は乳児期にすでに現れ、強直発作または若年性発作、後弓反張、アテトーゼ、眼振、筋高血圧、身体的および精神的発達の遅れとして現れます。
• 顕著な高ビリルビン血症がある（非抱合型ビリルビンのレベルが正常値に比べて10～50倍に増加している）。
• 胆汁中には微量のビリルビンしか検出されません。
• ビリルビン尿はなく、尿と便中のウロビリン小体の量は少ない；アコール便の可能性がある。
• フェノバルビタールは血液中の非抱合型ビリルビン濃度を低下させません。
• 肝機能を反映する血液中の酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ、フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ）の活性がわずかに上昇する可能性があります。
• ほとんどの患者は生後1年以内に死亡します。

タイプ II クリグラー・ナジャー症候群には、次のような特徴的な症状があります。

• 常染色体優性遺伝する。
• 病気の経過はより良性である。
• 黄疸の程度が軽減されます。
• 血清中の非抱合型ビリルビンの含有量が正常値より5～20倍増加する。
• 神経障害はまれかつ軽度であり、全く現れない場合もあります。
• 胆汁が着色し、糞便中に多量のウロビリノーゲンが検出されます。
• ビリルビン尿は存在しない。
• フェノバルビタールを使用すると血清中のビリルビン含有量が減少します。

クリグラー・ナジャー症候群の1型と2型の鑑別は必ずしも容易ではありません。フェノバルビタール治療の有効性を評価するために、高速液体クロマトグラフィーを用いてビリルビン分画を測定することで鑑別が可能です。さらに、フェノバルビタール投与後の胆汁中の胆汁色素含有量を測定することでも、2型を区別することができます。2型では、血清ビリルビン値と非抱合型ビリルビンの割合が減少し、胆汁中の一抱合型および二抱合型ビリルビンの含有量が増加します。1型では、血清ビリルビン値は減少せず、胆汁中に主に非抱合型ビリルビンが検出されます。将来的には、患者の変異DNAのin vitro発現に基づいて診断が行われるようになると思われます。

クリグラー・ナジャール症候群は、出生時の肝臓の抱合系の未熟さによって引き起こされる新生児生理性黄疸と鑑別する必要があります。この黄疸は、クリグラー・ナジャール症候群と区別する以下の特徴を有します。

• 黄疸は生後2日目または3日目に現れ、5日目までに最大となり、正期産児の場合は7～10日以内、未熟児の場合は10～14日以内に治療しなくても消失します。
• 血清中の非抱合型ビリルビン含有量は、満期児では170μmol/lを超えず、未熟児では250μmol/lを超えない。
• 中枢神経系への損傷は観察されません。