急性薬物誘発性肝炎

急性薬物肝炎は、薬物を服用している患者のほんの一部でしか発生せず、治療開始後約1週間目に現れる。急性薬物肝炎を発症する可能性は通常予測できません。それは用量に依存しないが、薬剤の繰り返し使用により増加する。

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イソニアジド

重度の肝障害は、陽性のツベルクリン試験のためにイソニアジドを受けた健康な従業員2231人のうち19人に報告された。病変の症状は、薬剤の開始後6ヶ月以内に現れた。黄疸が13例、2例が死亡した。

アセチル化後、イソニアジドはヒドラジンに変換され、そこから強力なアセチル化剤が溶解酵素の作用下で形成され、肝臓に壊死を引き起こす。

イソニアジドの毒性効果は、酵素誘導剤、例えばリファンピシン、アルコール、麻酔剤、パラセタモールで摂取すると増強されます。イアジアジドとピラジナミドの併用による死亡率の有意な増加。同時に、PASKは酵素の合成を遅くし、おそらくこれは以前は結核の治療に使用されていたイソニアジドとPASKの組み合わせの相対的安全性を説明しています。

「低速」アセチル化剤に属する人々では、酵素N-アセチルトランスフェラーゼの活性が低下するか、または存在しない。イソニアジドの肝毒性にアセチル化する能力が影響するので、それは知られていないが、日本では「速い」アセチル化剤はイソニアジドに対してより敏感であることが判明している。

肝臓の損傷は、おそらく免疫機構の関与によって起こる。しかし、アレルギー症状は認められず、準臨床的な肝障害の発生率は12〜20％と非常に高い。

治療の最初の8週間に、トランスアミナーゼの活性の増加がしばしば観察される。通常、それは無症候性であり、イソニアジドの継続的な使用によってさえ、それらの活性はさらに低下する。それにもかかわらず、トランスアミナーゼの活性は、4週間後の治療開始の前後に決定されるべきである。それが増加すると、テストは1週間の間隔で繰り返されます。トランスアミナーゼの活性がさらに増加すると、薬物は中断されなければならない。

臨床症状

重度の肝炎は、50歳以上の人々、特に女性で発症することが多い。2〜3ヶ月の治療後、非特異的症状、食欲不振および体重減少が現れることがあります。1〜4週間後、黄疸が発症する。

薬物中止後は、通常は迅速に肝炎が治るが、黄疸が発症すると死亡率は10％に達する。

肝炎の重篤度は、臨床症状の発現またはトランスアミナーゼの活性の増加後に、薬物が継続される場合に顕著に増加する。治療開始後2ヵ月以上経過した場合、肝炎がより深刻に進行する。栄養失調とアルコール中毒は肝臓の損傷を悪化させます。

肝臓生検では急性肝炎の画像が明らかになります。この薬剤を服用し続けることにより、急性肝炎の慢性への移行が促進される。明らかに、薬物の廃止は病変のさらなる進行を妨げる。

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リファンピシン

リファンピシンは、通常、イソニアジドと組み合わせて使用される。リファンピシンとそれ自体は軽度の肝炎を引き起こす可能性がありますが、通常は一般的なアレルギー反応の徴候として起こります。

Metildofa

メチルドーパの治療において、トランスアミナーゼの活性の増加は、薬物の継続使用の背景に対してさえも通常消失し、5％の症例に記載される。人間のミクロソームでは、メチルドーパが強力なアリール化物質に変換できるので、おそらくこの増加は代謝産物によるものです。

さらに、代謝産物の活性化および特異的抗体の産生に関連する薬物の肝毒性の免疫機構も可能である。

病変は、1〜4週間以上メチルジョフを服用している閉経後の女性でより一般的です。通常、肝炎は治療の最初の3ヶ月以内に発症する。肝炎の前には短期発熱があるかもしれません。肝生検では、橋および多葉壊死が同定される。急性期では、致命的な結果が可能であるが、通常、薬物が中断された後に、患者の状態が改善する。

その他の抗高血圧薬

デブリソキンのような他の抗高血圧薬の代謝は、シトクロムP450-II-D6の遺伝子多型によって決定される。メトプロロール、アテノロール、ラベタロール、アセブトロールおよびヒドララジンの誘導体の肝毒性が確立されている。

エナラプリル（アンギオテンシン変換酵素阻害剤）は、好酸球増加を伴う肝炎を引き起こすことがある。ベラパミルはまた、急性肝炎に似た反応を引き起こすことができる。

ハレ

ハロタンによる肝臓の敗北は非常にまれです。これは、穏やかに進行し、トランスアミナーゼの活性の増加のみによって、または劇的に（通常は既にハロタンに曝露されている患者において）進行する。

メカニズム

還元反応の生成物の肝毒性は、低酸素血症によって増強される。酸化反応の生成物もまた活性である。活性代謝物は、薬物の代謝を確実にする酵素のLPOおよび不活性化を引き起こす。

ハロタンは脂肪組織に蓄積し、ゆっくりと分泌される。ハロタンの肝炎は、しばしば肥満の背景に対して発症する。

ハロタン肝炎の開発、薬剤の通常反復投与後、だけでなく、好酸球増多症や皮膚の噴火の例数は発熱や開発の性質を考えると、免疫機構の一部をとることができます。ハロタン肝炎の場合、ハロタン代謝物が結合するミクロソーム肝臓タンパク質に対する特異的抗体が血清中に検出される。

患者およびその家族は、リンパ球の細胞傷害性の増加と診断される。非常にまれな劇症肝炎はハロタンの極性代謝物に珍しい機構及び/又は異常な組織反応の素因を有する個体の生体内変換生成物中に可能示しています。

臨床症状

反復毒性麻酔が繰り返し行われる患者では、ハロタン肝炎の発生頻度が有意に高くなります。特に肥満高齢女性のリスクが高い。小児の肝障害の可能性があります。

毒性反応はハロタンの最初の導入で開発した場合、発熱は、通常は右上の象限に寒気を伴っ倦怠感、非特異的な消化不良現象や痛みと、手術後（8×から13-X日まで）7日よりも早くありません。複数のハロタン麻酔の場合、手術後1〜11日目に温度の上昇が観察される。まもなく発熱した後、通常の後10-28日ハロタンの最初の投与後、繰り返しハロタン麻酔、黄疸の場合は3-17日後。1週間にほぼ等しい発熱および黄疸の間の時間間隔は、診断的意義を有し、黄疸の術後の他の原因を回避します。

血液中の白血球の数は通常正常であり、時には好酸球増加症も可能である。血清ビリルビン値は、特に死亡例では非常に高くなる可能性があるが、患者の40％では170μmol/ l（10mg％）を超えない。ハロタンの肝炎は黄疸のない状態でも起こります。トランスアミナーゼの活性は、ウイルス性肝炎の特徴的な値に対応する。場合によっては、血清アルカリ性ホスファターゼ活性の有意な増加がある。黄疸が発症すると、致死率が大幅に上昇します。ある研究によると、ハロタン肝炎患者310人のうち139人（46％）が死亡した。昏睡の進行とIIbの有意な増加により、実質的に回復する機会はない。

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肝臓の変化

肝臓の変化は、急性ウイルス性肝炎特有のものと異なるものではありません。薬物の病因は、正弦波の白血球浸潤、肉芽腫の存在および脂肪の変化に基づいて疑われる可能性がある。壊死は、服従性であり、排液性であるか、または巨大であり得る。

さらに、第1週に、肝臓損傷の画像は、各腺房の3分の2をカバーする、ゾーン3の大規模な肝細胞壊死を伴う代謝物による直接的な損傷に対応し得る。

ごくわずかな疑いで、最初のハロタン麻酔後の軽い反応でさえ、ハロタンの反復投与は容認できない。他の麻酔薬を導入する前に、病気の病歴を注意深く分析する必要があります。

ハロタンによる繰り返し麻酔は、最初の6ヶ月後に行うことができます。この期間の満了前に手術が必要な場合は、別の麻酔薬を使用する必要があります。

エンフルランおよびイソフルランは、ハロタンよりもはるかに少ない程度に代謝され、血中での溶解度が低いため、吐き出された空気による迅速な放出が生じる。その結果、毒性の少ない代謝産物が形成される。それにもかかわらず、イソフルランの繰り返し使用はFPNの発達を示した。エンフルラン投与後の肝臓損傷の症例が記載されているが、それらは極めてまれである。高価であるにもかかわらず、これらの薬物はハロタンよりも好ましいが、短い間隔で使用すべきではない。ハロタン肝炎後、エンフルランの代謝産物を「認識」する抗体は残っている。したがって、繰り返される麻酔でハロタンをエンフルランに置き換えても、素因を有する患者の肝障害の危険性は減少しない。

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ケトコナゾール（nizoral）

ケトコナゾールの治療における臨床的に重要な肝臓の反応は非常にまれです。それにもかかわらず、この薬剤を服用している患者の5-10％は、トランスアミナーゼ活性の可逆的増加を有する。

この病変は、主に高齢患者（平均年齢57.9歳）、より頻繁に女性で観察され、通常4週間以上の治療期間; 薬物を10日未満で服用しても、毒性反応は起こりません。組織学的検査では、しばしば胆汁うっ滞が明らかになる。

反応は特異性を意味するが、発熱、発疹、好酸球増多、または肉芽腫症を示すことはまれであるため、免疫ではない。大規模な肝臓壊死による2例の死亡例が主に3つの腺窩領域から報告されている。

肝毒性は、より現代的な抗真菌剤であるフルコナゾールおよびイトラコナゾールの特徴であり得る。

細胞毒性薬

これらの薬物およびBEPの肝毒性は、既に上記に議論されている。

前立腺癌の治療に使用される抗アンドロゲン薬であるフルタミドは、肝炎と胆汁うっ滞の両方を引き起こす可能性があります。

急性肝炎はシプロテロンとエトポシドを引き起こす可能性があります。

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神経系に影響を与える手段

アルツハイマー病の治療薬であるタクリンは、ほぼ13％の患者で肝炎を引き起こす。通常、治療の最初の3ヶ月間のトランスアミナーゼの活性の増加は、患者の半数に認められる。臨床症状はまれである。

薬物の回収により、トランスアミナーゼの活性は低下し、レセプターの再開は通常、ノルムを超えないため、肝臓をタクリンに適応させる可能性が示唆される。薬物の肝毒性効果による死亡例は記載されていないが、タクリン処理の最初の3ヶ月間にトランスアミナーゼの活性をモニターすべきである。

小児に使用される中枢神経系の刺激剤であるペモリンは、急性肝炎（恐らく代謝産物によって引き起こされる）を引き起こし、これが患者の死を招く可能性があります。

慢性アルコール中毒を治療するために使用されるジスルフィラムは、急性肝炎を引き起こし、時には致死的である。

Glafenin。この鎮痛薬に対する肝臓の反応は、処置の開始後2週間〜4カ月以内に発症する。臨床的には、それはジーゲンへの反応に似ている。グラフェニン5に対する毒性反応のある12人の患者のうち5人が死亡した。

クロザピン。統合失調症の治療のためのこの薬物は、FPNを引き起こし得る。

長時間作用型のニコチン酸（ナイアシン）

長時間作用型ニコチン酸（結晶形とは対照的に）の薬物は、肝毒性効果を有することができる。

毒性反応は、2〜4mg /日の用量での治療開始後1〜4週間で発症し、精神病として現れ、致死的であり得る。

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急性薬物肝炎の症状

ゼルチーム前の期間に、急性肝炎で観察される胃腸管の病変の非特異的症状がある。その後、黄疸が発現し、変色した便や尿の黒ずみ、肝臓の痛みや痛みを伴う。生化学的研究により、肝臓酵素の活性の増加が明らかになり、肝細胞の細胞溶解の存在を示している。血清中のγ-グロブリンのレベルが増加する。

回復期の患者では、血清ビリルビン値は2〜3週目から減少し始める。流れが悪い場合、肝臓は減少し、患者は肝不全で死亡する。診断が確定している患者の死亡率は高い - 散発性のウイルス性肝炎患者よりも高い。肝臓の前胸部または昏睡が進行すると、死亡率は70％に達する。

肝臓の組織学的変化は、急性ウイルス性肝炎で観察されるパターンとは何ら変わらない可能性がある。中等度の活動では、壊死の動きが明らかになり、そのゾーンは拡大し、崩壊の進行とともに肝臓全体を徹底的に覆うことができる。橋の壊死がしばしば発症する。炎症性浸潤は、異なる程度で表される。時には後で慢性肝炎を発症する。

例えば、肝臓病変のメカニズムは、いずれかの薬剤の毒性代謝物の直接的な損傷効果やその間接的なアクションと、これらの代謝物のハプテン、細胞に結合し、免疫性肝障害を引き起こすタンパク質として作用することによってであるのかもしれません。

薬用肝炎は多くの薬物を引き起こす可能性がある。時々、この薬の性質は、それが販売された後に検出される。個々の製品に関する情報は、特別なマニュアルで入手できます。isoniazid、methyldofuおよびhalothaneに対する毒性反応は詳細に記載されていますが、他の薬剤を使用して発生する可能性があります。個々の薬物は、いくつかの種類の反応を引き起こすことがあり、急性肝炎、胆汁うっ滞およびアレルギー反応の発現を組み合わせることができる。

反応は通常、特にあなたが薬を飲むのを止めない場合は、非常に困難です。FPNの発生の場合、肝臓移植が必要となることがあります。コルチコステロイドの有効性は証明されていません。

急性の薬物誘発性肝炎は、特に高齢の女性ではしばしば発症し、小児では稀である。