急性薬物性肝炎

急性薬剤性肝炎は、薬剤を服用している患者のごく一部にのみ発現し、治療開始後約1週間で発症します。急性薬剤性肝炎の発症確率は通常予測不可能です。発症確率は薬剤の投与量には依存しませんが、薬剤の繰り返し使用により増加します。

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イソニアジド

ツベルクリン反応陽性のためイソニアジドを処方された健康な従業員2,231名のうち、19名に重度の肝障害が報告されています。障害の症状は投薬開始から6ヶ月以内に現れ、13名に黄疸が発現し、2名が死亡しました。

アセチル化後、イソニアジドはヒドラジンに変換され、溶解酵素の作用により強力なアセチル化物質が形成され、肝臓に壊死を引き起こします。

イソニアジドの毒性作用は、リファンピシンなどの酵素誘導剤、アルコール、麻酔薬、パラセタモールと同時に服用すると増強されます。イソニアジドをピラジナミドと併用すると、死亡率が大幅に増加します。同時に、PASは酵素合成を遅らせるため、結核治療においてPASとイソニアジドの併用が比較的安全であったのは、おそらくこのためと考えられます。

「遅い」アセチル化能を持つ人では、N-アセチルトランスフェラーゼ酵素の活性が低下しているか、または欠如しています。アセチル化能がイソニアジドの肝毒性にどのように影響するかは不明ですが、日本人では「速い」アセチル化能を持つ人の方がイソニアジドに対して感受性が高いことが分かっています。

免疫機構の関与により肝障害が発生する場合があります。しかし、アレルギー症状は見られず、非臨床的な肝障害の発生頻度は非常に高く、12～20%です。

治療開始後8週間は、トランスアミナーゼ活性の上昇がしばしば観察されます。これは通常無症状であり、イソニアジドの投与を継続しても、その後は活性が低下します。しかし、治療開始4週間後以降は、トランスアミナーゼ活性を治療前と治療後に測定する必要があります。上昇した場合は、1週間間隔で検査を繰り返します。トランスアミナーゼ活性が引き続き上昇する場合は、薬剤の投与を中止する必要があります。

臨床症状

重症肝炎は50歳以上の人、特に女性に多く発症します。治療開始から2～3ヶ月後、食欲不振や体重減少といった非特異的な症状が現れることがあります。黄疸は1～4週間後に現れます。

薬の服用を中止すると、通常は肝炎はすぐに治りますが、黄疸が出ると死亡率は10％に達します。

臨床症状の発現後またはトランスアミナーゼ活性の上昇後に薬剤投与を継続すると、肝炎の重症度は著しく増大します。治療開始から2ヶ月以上経過すると、肝炎はさらに重症化します。栄養失調やアルコール依存症は肝障害を悪化させます。

肝生検で急性肝炎が明らかになりました。薬剤の継続使用は、急性肝炎から慢性肝炎への移行を促進します。薬剤の投与を中止することで、病変のさらなる進行を予防できると考えられます。

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リファンピシン

リファンピシンは通常、イソニアジドと併用されます。リファンピシン自体も軽度の肝炎を引き起こす可能性がありますが、通常は一般的なアレルギー反応の症状として現れます。

メチルドパ

メチルドパ投与中に、トランスアミナーゼ活性の上昇が症例の5%で報告されていますが、通常は薬剤の継続使用によって消失します。メチルドパはヒトミクロソーム内で強力なアリール化剤に変換されるため、この上昇は代謝物の作用によるものと考えられます。

さらに、代謝物の活性化および特異的抗体の産生に関連する薬物肝毒性の免疫メカニズムも考えられます。

この病変は、メチルドパを1～4週間以上服用している閉経後女性に多く見られます。肝炎は通常、治療開始後3ヶ月以内に発症します。肝炎に先立って一時的な発熱がみられる場合もあります。肝生検では、橋渡し壊死および多小葉壊死が認められます。急性期には致死的な転帰となる可能性もありますが、通常は薬剤の投与を中止することで患者の状態は改善します。

その他の降圧薬

デブリソキンなどの他の降圧薬の代謝は、シトクロムP450-II-D6の遺伝子多型によって決定されます。メトプロロール、アテノロール、ラベタロール、アセブトロール、ヒドララジン誘導体の肝毒性は確立されています。

エナラプリル（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）は、好酸球増多を伴う肝炎を引き起こす可能性があります。ベラパミルも急性肝炎に似た反応を引き起こす可能性があります。

ハロタン

ハロタンによる肝障害は非常にまれであり、軽度でトランスアミナーゼ活性の増加のみで現れるか、または劇症型（通常、すでにハロタンにさらされている患者）となります。

機構

還元反応生成物の肝毒性は低酸素血症によって増強されます。酸化反応生成物も活性です。活性代謝物は脂質過酸化を引き起こし、薬物代謝を担う酵素の不活性化を引き起こします。

ハロタンは脂肪組織に蓄積し、ゆっくりと排出されるため、ハロタン肝炎は肥満の状況で発症することが多いです。

ハロタン肝炎は、通常、薬剤の反復投与によって発症すること、発熱の性質、好酸球増多症および一部の症例における皮膚発疹の発現を考慮すると、免疫機構の関与が想定されます。ハロタン肝炎では、ハロタン代謝物に結合する肝ミクロソームタンパク質に対する特異的抗体が血清中に検出されます。

患者とその家族において、リンパ球の細胞傷害活性の上昇が観察されています。劇症肝炎が極めて稀であることから、素因を持つ人は、通常とは異なるメカニズムで薬剤を生体内変換する可能性があり、また、極性ハロタン代謝物に対して病的な組織反応を示す可能性が示唆されます。

臨床症状

ハロタン麻酔を繰り返し受ける患者では、ハロタン肝炎の発症率が著しく高まります。特に肥満の高齢女性ではリスクが高くなります。小児でも肝障害が起こる可能性があります。

ハロタンの初回投与で中毒反応が発生した場合、術後7日以降（8～13日）に発熱（通常は悪寒を伴う）、倦怠感、非特異的な消化不良症状、右上腹部の痛みなどの症状が現れます。ハロタンを複数回投与した場合、術後1～11日目に体温の上昇が見られます。発熱後すぐに黄疸が現れ、通常はハロタンの初回投与から10～28日後、ハロタンを繰り返し投与した場合は3～17日後に現れます。発熱から黄疸が現れるまでの期間（約1週間）は診断に価値があり、術後黄疸の他の原因を除外することができます。

白血球数は通常正常ですが、好酸球増多が時折見られます。血清ビリルビン値は、特に致死的な症例では非常に高くなることがありますが、患者の40%では170μmol/L（10mg%）を超えません。ハロタン肝炎は、黄疸を伴わずに発症することもあります。トランスアミナーゼ活性は、ウイルス性肝炎に見られるものと類似しています。血清アルカリホスファターゼ活性は、時に著しく上昇することがあります。黄疸が認められると死亡率が大幅に上昇します。ある研究では、ハロタン肝炎患者310名中139名（46%）が死亡しました。昏睡状態となり、IIb値が著しく上昇した場合、回復の可能性はほぼありません。

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肝臓の変化

肝臓の変化は、急性ウイルス性肝炎の特徴と変わらない場合があります。類洞への白血球浸潤、肉芽腫の存在、脂肪化の変化に基づき、薬剤性病変が疑われる場合があります。壊死は、亜広範かつ融合性の場合もあれば、広範性の場合もあります。

さらに、最初の 1 週間では、肝臓損傷のパターンは、ゾーン 3 肝細胞の大規模な壊死を伴う代謝物による直接的な損傷と一致し、各腺房の 3 分の 2 以上を覆う可能性があります。

初回のハロタン麻酔後に軽度の反応が少しでも疑われる場合は、ハロタンの再投与は認められません。他の麻酔薬を投与する前に、患者の病歴を慎重に分析する必要があります。

ハロタン麻酔の再使用は、最初のハロタン麻酔から6ヶ月以上経過してから行ってください。この期間内に手術が必要な場合は、別の麻酔薬を使用する必要があります。

エンフルランとイソフルランはハロタンに比べて代謝がはるかに少なく、血中への溶解性が低いため、呼気中に速やかに排泄されます。その結果、毒性代謝物の生成量が少なくなります。しかしながら、イソフルランの反復使用により、肝障害（FPN）の発生が報告されています。エンフルラン投与後に肝障害が報告されている症例はありますが、極めて稀です。これらの薬剤は高価ですが、ハロタンよりも好ましい薬剤ですが、短期間での使用は避けるべきです。ハロタン肝炎の後には、エンフルランの代謝物を「認識」できる抗体が残存します。したがって、反復麻酔中にハロタンをエンフルランに置き換えても、肝障害の素因を持つ患者におけるリスクは軽減されません。

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ケトコナゾール（ニゾラール）

ケトコナゾール投与中に臨床的に重要な肝反応が起こることは極めて稀です。しかしながら、この薬剤を服用している患者の5～10%において、トランスアミナーゼ活性の可逆的な上昇が観察されています。

この病変は主に高齢患者（平均年齢57.9歳）に見られ、特に女性に多く、通常4週間以上の治療期間を経て現れます。10日未満の服用では毒性反応は起こりません。組織学的検査では胆汁うっ滞が明らかになることが多く、死に至ることもあります。

この反応は特異体質性ですが、免疫介在性ではありません。発熱、発疹、好酸球増多、肉芽腫症はまれにしか認められません。主に第3ゾーンの腺房を中心とした広範囲の肝壊死により、2例の死亡が報告されています。

肝毒性は、フルコナゾールやイトラコナゾールといった最近の抗真菌剤の特徴でもある可能性があります。

細胞傷害性薬剤

これらの薬剤と VOB の肝毒性については、すでに上で説明しました。

前立腺がんの治療に使用される抗アンドロゲン薬であるフルタミドは、肝炎と胆汁うっ滞性黄疸の両方を引き起こす可能性があります。

急性肝炎はシプロテロンとエトポシドによって引き起こされる可能性があります。

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神経系に影響を及ぼす薬物

アルツハイマー病の治療薬であるタクリンは、患者の最大13%に肝炎を引き起こします。トランスアミナーゼ活性の上昇は、通常、治療開始後3ヶ月以内に患者の半数に認められます。臨床症状が現れることはまれです。

薬剤の投与を中止するとトランスアミナーゼ活性は低下し、投与を再開しても通常は基準値を超えないことから、タクリンに対する肝臓の適応の可能性が示唆されます。タクリン投与による肝毒性による死亡例は報告されていませんが、タクリン投与開始後3ヶ月間はトランスアミナーゼ活性をモニタリングする必要があります。

小児に使用される中枢神経刺激剤であるペモリンは、致命的となる可能性のある急性肝炎（おそらく代謝産物による）を引き起こします。

慢性アルコール依存症の治療に使用されるジスルフィラムは、急性肝炎を引き起こし、場合によっては致命的となる。

グラフェニン。この鎮痛剤に対する肝反応は、治療開始後2週間から4ヶ月以内に発現します。臨床的には、シンコフェンに対する反応に類似しています。グラフェニンに対する毒性反応を起こした12人の患者のうち、5人が死亡しました。

クロザピン：統合失調症の治療に使用されるこの薬は、FPを引き起こす可能性があります。

徐放性ニコチン酸製剤（ナイアシン）

徐放性ニコチン酸製剤（結晶形態とは異なります）には肝毒性作用がある可能性があります。

2～4 mg/日の投与量で治療を開始してから1～4週間後に毒性反応が発生し、精神病として現れ、致命的となる場合があります。

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急性薬剤性肝炎の症状

黄疸発現前期には、急性肝炎にみられる非特異的な消化管障害症状が現れます。その後、黄疸が現れ、便の変色と暗色尿、そして肝臓の腫大と疼痛を伴います。生化学検査では、肝酵素活性の上昇が認められ、肝細胞溶解が示唆されます。血清中のγ-グロブリン濃度も上昇します。

回復期の患者では、血清ビリルビン値は2～3週目から低下し始めます。予後不良の場合、肝臓は萎縮し、肝不全で死亡します。確定診断を受けた患者の死亡率は高く、散発性ウイルス性肝炎の患者よりも高くなります。肝性前昏睡または昏睡を呈すると、死亡率は70%に達します。

肝臓の組織学的変化は、急性ウイルス性肝炎で観察される像と全く変わらない場合があります。中等度の活動性では、多彩な壊死が認められ、その領域は拡大し、虚脱が進むにつれて肝臓全体をびまん的に覆うことがあります。橋状壊死がしばしば発生し、炎症性浸潤が様々な程度で発現します。その後、慢性肝炎を発症することもあります。

このような肝臓損傷のメカニズムは、毒性薬物代謝物の直接的な損傷効果、またはハプテンとして作用するこれらの代謝物が細胞タンパク質に結合して肝臓に免疫損傷を引き起こす間接的な作用のいずれかである可能性があります。

薬剤性肝炎は多くの薬剤によって引き起こされる可能性があります。薬剤によっては、市販後にこの特性が発見される場合もあります。個々の薬剤に関する情報は、専用のマニュアルに記載されています。イソニアジド、メチルドパ、ハロタンに対する毒性反応は詳細に説明されていますが、他の薬剤でも発生する可能性があります。個々の薬剤は複数の種類の反応を引き起こす可能性があり、急性肝炎、胆汁うっ滞、アレルギー反応の症状が組み合わさって現れることもあります。

反応は通常重篤であり、特に薬の服用を中止しない場合は重篤になります。FPNが発生した場合は、肝移植が必要になる場合があります。コルチコステロイドの有効性は証明されていません。

急性薬剤性肝炎は特に高齢の女性に多く見られますが、小児ではまれです。