ジルベール症候群

ジルベール症候群は遺伝性疾患であり、常染色体優性遺伝形式で伝染します。この症候群は、パリの医師オーギュスタン・ジルベールにちなんで名付けられました。

ギルバート症候群では、肝臓におけるビリルビンとグルクロン酸の結合が正常値の30%に低下します。胆汁には主にビリルビンモノグルクロン酸抱合体が含まれており、少量ですがジグルクロン酸抱合体も含まれています。ボリビアリスザルはこの疾患の実験モデルとして用いられています。

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ギルバート症候群の原因

ギルバート症候群は、遺伝子欠陥、すなわちUDFGT 1*1をコードする遺伝子のプロモーター領域（A(TA)^TAA）に追加のTAジヌクレオチドが存在することに基づいており、これが領域（A(TA)^TAA）の形成につながります。この欠陥は常染色体劣性遺伝であるため、この疾患を発症するには、患者はこの対立遺伝子のホモ接合性である必要があります。プロモーター配列の伸長により転写因子IIDの結合が阻害され、UDFGT 1酵素の形成が減少すると考えられています。ただし、酵素合成の低下だけではギルバート症候群を発症するには不十分で、潜在性溶血や肝臓におけるビリルビン輸送障害などの他の要因も必要です。そのため、ギルバート症候群では、ブロムスルファレイン（BS）とトルブタミド（抱合を受けない薬物）の排泄がわずかに障害されることも指摘されています。

この疾患の病因は、肝細胞中のビリルビンをグルクロン酸抱合する酵素であるグルクロン酸トランスフェラーゼの欠損にあります。これにより、血中からのビリルビンの取り込みと抱合が減少し、非抱合型高ビリルビン血症と黄疸が現れます。

ギルバート症候群では、肝臓の肉眼的変化は認められません。生検標本の組織学的および組織化学的検査では、肝細胞におけるリポフスチンに類似した黄褐色の色素沈着、肥満、核のグリコーゲン化、クッファー細胞の活性化、肝細胞のタンパク質ジストロフィー、門脈領域の線維化が認められます。これらの徴候は、疾患の初期段階では顕在化しない場合もありますが、進行期には自然に現れます。

ギルバート症候群は人口の1～5%に認められ、男性では女性の10倍の頻度で発症します。この疾患は通常、思春期や若年期（最も多いのは11～30歳）に発見されます。ギルバート症候群の患者の平均余命は健常者と同程度であるため、治療は不要で、患者は安静にするだけで済みます。高ビリルビン血症は生涯にわたって持続しますが、死亡率の上昇は見られません。

多くの患者では、ギルバート症候群は急性ウイルス性肝炎（肝炎後型の病気）の後に初めて診断されます。

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ギルバート症候群の症状

患者の全身状態は通常良好です。主な訴えは、黄疸の出現、右季肋部の軽度の痛みと重苦しさ、消化不良症状（吐き気、口の中の苦味、食欲不振、げっぷ）、腹部膨満、しばしば腸障害（便秘または下痢）、自律神経機能障害（抑うつ気分、疲労感、睡眠不足、めまい）です。これらの訴えや黄疸の出現は、ストレスの多い状況（精神的ストレス、激しい運動）、鼻咽頭または胆道の感染症によって引き起こされます。

黄疸はジルベール症候群の主な症状であり、次のような特徴があります。

• 断続的（精神的外傷、身体的運動、食事の誤り、アルコール摂取、薬物など、誘発要因にさらされた後に定期的に発生する）または慢性の場合がある。
• 黄疸の重症度は様々です。多くの患者では強膜の黄疸としてのみ現れますが、一部の患者では皮膚や目に見える粘膜がかなり顕著に拡散してマットな黄色がかったり、手のひら、足、脇の下が部分的にしか着色しなかったりすることがあります。
• 場合によっては、まぶたの黄色腫、顔面の色素沈着、皮膚上の散在する色素斑が観察されます。
• 場合によっては、血液中のビリルビン値が上昇しているにもかかわらず、黄疸が現れないこともあります。

肝臓の肥大は患者の25％に認められ、肝臓は肋骨弓の下から1～4cm突出しますが、硬さは正常で、触診しても痛みはありません。

患者の10％に脾臓腫大が起こる可能性があります。

ギルバート症候群の診断

1. 血球計算：通常は大きな変化は見られません。患者の3分の1では、ヘモグロビン値が160g/lを超え、赤血球数も増加することがあります。また、赤沈値の低下も見られます。
2. 一般尿検査：病理所見なし、尿色は変化なし、ビリルビンおよびウロビリン検査は陰性。病状の悪化に伴い、中等度のウロビリン尿および尿の軽度の黒ずみが認められる場合があります。
3. 肝機能検査：血中ビリルビン濃度は、非抱合型（間接型）ビリルビンの増加により増加します。増悪期であっても、血中ビリルビン濃度は通常85～100μmol/lを超えることはありません。場合によっては、非抱合型ビリルビン濃度の増加とともに、抱合型（直接型）ビリルビン濃度のわずかな上昇が観察されます。このタイプのギルバート症候群は交代性ビリルビンと呼ばれ、グルクロン酸トランスフェラーゼ活性の低下だけでなく、ビリルビン排泄障害によっても引き起こされます。

総タンパク質量およびタンパク質分画、アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、コレステロール、尿素、チモール、および昇華試験値は通常正常です。一部の患者では、増悪期にアミノトランスフェラーゼ活性の一時的な上昇や軽度の低アルブミン血症がみられることがあります。ただし、肝機能検査値の変化は、通常、疾患の長期経過および慢性持続性（門脈）肝炎の発症中に観察されることに留意する必要があります。

4. 赤血球の寿命は正常です。
5. ¹³¹ Iで標識したローズベンガルを使用した放射性同位元素肝臓造影により、肝臓の吸収機能と排泄機能の障害が明らかになりました。

ギルバート症候群の特別な診断テストには、絶食テスト（絶食中に血清ビリルビン値が上昇する）、フェノバルビタールテスト（肝臓抱合酵素を誘導するフェノバルビタールの投与によりビリルビン値が減少する）、およびニコチン酸テスト（赤血球の浸透圧抵抗を低下させるニコチン酸の静脈内投与によりビリルビン値が上昇する）などがあります。

慢性溶血症または慢性肝炎では、薄層クロマトグラフィーにより非抱合型ビリルビンの割合が正常値と比較して有意に高いことが明らかになり、これは診断上の価値があります。肝生検では抱合酵素含量の減少が認められます。しかし、ジルベール症候群は通常、これらの特別な検査法に頼ることなく診断できます。

ギルバート症候群の経過は通常、増悪期と寛解期を繰り返す波状的なものです。増悪期には、黄疸、疾患の自覚症状、および非抱合型高ビリルビン血症が出現または増悪します。ギルバート症候群は長年にわたり持続し、発症後約5年で慢性持続性肝炎（門脈肝炎）を発症することがあります。一部の患者では、胆道に炎症が生じることがあります。

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ギルバート症候群の診断基準

1. 精神的・感情的なストレスの多い状況、身体的運動、アルコール摂取、または食事の誤りの後に現れるか、悪化する、慢性または断続的な軽度の黄疸。
2. 血液中の非抱合型（間接型）ビリルビン含有量の単独または優位な増加。
3. 患者の親族の血液中の非抱合型ビリルビン値の上昇。
4. 赤血球の寿命は正常で、溶血性貧血の兆候はありません（末梢血塗抹標本に小赤血球や微小球状赤血球が見られず、クームス反応は陰性で、赤血球に対する抗体はありません）。
5. 断食試験で陽性反応が出た場合、1日の総摂取カロリーを400kcalに制限すると、血清中の非抱合型ビリルビンが日中に2倍以上に増加します。溶血性貧血やその他の肝疾患では、短期間の部分的な断食は高ビリルビン血症の増加にはつながりません。
6. フェノバルビタール（1日120〜180 mg、2〜4週間）による治療の影響下での血液中のビリルビン値の正常化。これにより、肝細胞のグルクロン酸トランスフェラーゼの活性が高まります。
7. 肝生検ではグルクロン酸トランスフェラーゼ活性が低下しています。

血清ビリルビン値はフェノバルビタールで低下させることができますが、黄疸は通常軽度であるため、この治療による美容上の効果は一部の患者に限られます。併発性感染症、反復性嘔吐、食事欠食の後には黄疸が発生する可能性があることを患者に警告する必要があります。生命保険の観点からは、これらの患者が正常リスク群に属することを認識することが重要です。

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ギルバート症候群の治療

ギルバート症候群には原因となる治療法はありません。病状が悪化した場合は、安静または半安静、十分な水分補給、高カロリー食、防腐剤を含む製品の摂取制限が推奨されます。