膵島の孤立性アミロイドーシス

孤立性膵島アミロイドーシスは、内分泌アミロイドーシス（APUDアミロイドーシス）の中で最も一般的で、よく研究されている病態の一つです。インスリン産生腫瘍で検出され、インスリン非依存型糖尿病（NSD）の患者の90%以上で検出されます。特に高齢者ではその傾向が顕著です。そのため、孤立性膵島アミロイドーシスは老人性局所アミロイドーシスの一形態でもあり、後者の症例の24.5%に発生します。

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膵島アミロイドーシスの原因と病態

膵島孤立性アミロイドーシスは、アミロイドーシスにおける膵病変の唯一の症状ではないことを心に留めておく必要があります。血管は、AL（原発性アミロイドーシス）、AA（二次性アミロイドーシス）、FAP（遺伝性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー）、ASCi（全身性老人性アミロイドーシス）といった、あらゆる全身性（全身性）の形態で影響を受けます。これらの形態では、様々な口径の動脈が主に侵されます。圧倒的多数の症例では、これらの病変は膵臓の機能不全にはつながりません。動脈アミロイドーシス、特に小動脈アミロイドーシスが重度の場合、膵臓の萎縮や脂肪腫症、そして外分泌機能の障害が生じる可能性があります。膵島孤立性アミロイドーシスでは、腺の内分泌機能が失われています。

膵島孤立性アミロイドーシスの研究は、E. L. オピーの研究から始まりました。1901年、彼は糖尿病患者の膵島が均質な物質に置き換わっていることを報告しましたが、彼はそれを誤って硝子体であると勘違いしていました。40年後、N. ゲラーステッドはこれらの変化がアミロイド性であることを証明しました。1970年、P. レイシーは膵島孤立性アミロイドーシスを老人性アミロイドーシスのグループに含めました。

多くの研究者は、膵島アミロイドの形成におけるB細胞の決定的な役割を認識しています。最近まで、膵島アミロイドはインスリンまたはインスリンβ鎖の誘導体であると考えられていました。1986年から1987年にかけて、膵島アミロイドペプチドがインスリン腫アミロイドから純粋な形で単離され、その後、インスリン非依存性糖尿病の膵島アミロイドから単離されました。生化学分析の結果、このペプチドは37個のアミノ酸から構成され、アミノ酸配列はヒト神経ペプチドであるカルシトニン関連ペプチド-2（CGRP-2）およびCGRP-1と46％同一であることが示されました（ペプチドの名前は、カルシトニンと同じ遺伝子の産物であることを示しています）。膵島アミロイドペプチドがホルモン活性を持ち、インスリン非依存性糖尿病だけでなく正常人の膵島装置にも含まれていることが確認された後、アミリンと改名されました。ヒトのアミリン遺伝子は 12 番染色体上にあり (インスリン遺伝子は 11 番染色体上にあります)、CGRP-1 遺伝子および CGRP-2 遺伝子と進化上の共通性があります。

免疫組織化学的に、アミリンはインスリンと同じ分泌顆粒中の膵島B細胞中に検出され、インスリン非依存型糖尿病患者の血中にかなり多く存在します。B細胞の活性量と、薬物の影響下でのアミリン分泌能との間には相関関係が認められています。高齢者および老齢者における膵島におけるアミロイド形成は、アミリン一次構造の損傷ではなく、局所的なアミリン濃度の上昇に関連していると考えられます。

膵島アミロイドにはいくつかの特徴があります。チロシンとトリプトファンを含まず、血清と反応してアミロイド線維タンパク質（AA、AL、ASGi、FAP）を産生しませんが、血漿成分は他の種類のアミロイドと同じです。電子顕微鏡下では、アミロイド線維がB細胞の細胞膜上または細胞内に密接に接触していることが観察されます。

膵島単独のアミロイドーシスの程度は、膵島の周辺部によく見られる毛細血管に沿った小さなプラークの形での最小限の沈着から、ほぼすべての膵島組織が置き換わる重度のアミロイドーシスまで、多岐にわたります。

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膵島アミロイドーシスの症状

孤立性膵島アミロイドーシスの症状は典型的です。患者の約70%はインスリン非依存性糖尿病を発症し、糖尿病の重症度は膵島アミロイドーシスの程度に依存し、これは形態計測学的検査によって確認されます。この点で、糖尿病と孤立性膵島アミロイドーシスの関係（原発性と続発性）に関する議論は完結したとみなすことができます。ここでは糖尿病性膵島アミロイドーシスではなく、アミロイド糖尿病について論じています。孤立性膵島アミロイドーシスの診断は残念ながら死後に行われますが、現代の医療機器と分子生物学の進歩により、生体内で診断することが可能となっています。

膵島孤立性アミロイドーシスは、加齢に伴う問題として特に注意を払う必要があります。老年性糖尿病はアミロイド糖尿病であることを確認する必要があります。この記述の妥当性は、60歳を過ぎると、加齢とともに膵島孤立性アミロイドーシスの頻度が増加し、80歳を過ぎると特に女性でピークに達するという事実によって証明されています。糖尿病の臨床症状は、症例の66.6%に発生します。したがって、膵島孤立性アミロイドーシスは、心臓、血管、膵島、脳など、多臓器老人性アミロイドーシスの症状として、シュワルツ四徴症の構成要素の1つとなります。ただし、シュワルツ四徴症は非常にまれです（高齢者および老齢者の剖検では5.5%に認められます）。膵島単独アミロイドーシスは、心房単独アミロイドーシスおよび大動脈の老人性アミロイドーシスと併発する場合もあれば、老人性脳アミロイドーシスおよび眼の老人性アミロイドーシスと併発する場合も大幅に多く見られます。

したがって、膵島単独のアミロイドーシスは、ほとんどの場合、老年医学および老年学の問題です。