骨関節炎の臨床研究のレベル
最後に見直したもの： 23.04.2024
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骨関節炎の臨床試験フェーズI
薬の薬物動態と安全性、さらには薬物の投与量を調べることがあります。割り当てられた課題に応じて、研究の対象は通常健康なボランティアまたは骨関節炎を伴う患者であり、併発病理はない。第I相試験薬物の安全性を研究するのに最適なのは、1回以上の薬物投与を伴う二重盲検プラセボ対照研究である。治療の有効性の評価は副次的な課題として機能することができる。
骨関節炎の臨床試験のフェーズⅡ
フェーズⅡの目的は、治験薬の理想的な治療寛容度と投薬計画を決定することである。研究の期間および患者の数は、薬物の作用機序、その作用の持続時間、研究プロトコルで使用される有効性基準、研究されるパラメータの変動性、および患者集団に依存する。この研究およびその後の研究では、変形性関節症の患者におけるこれらの用量の影響のプロファイルと同様に、薬物の最小有効用量および最大許容用量を決定することが必要である。
症候性薬物フェーズII の研究は、プラセボ対照無作為化および二重盲検であるべきである。薬物の有効性は、試験の数日以内に実証することができます。遅い発症または効果の持続時間を実証するためには、より長い研究（数週間以内）が必要な場合があります。薬物の安全性を研究するために、より長い研究が必要となるかもしれない。症候性薬の長期試験を行う場合、鎮痛薬を処方する必要があるかもしれません。この目的のために、短時間作用性鎮痛薬は適切な洗い流し期間の後に処方されるべきである。
骨関節炎の臨床試験のフェーズⅢ
第III相臨床試験の目的は、研究薬物および投薬レジメンの最適用量の有効性および安全性を説得力をもって証明することである。研究の過程では、1つの関節のみが評価される（通常、両側の変形性関節症を伴う膝関節 - 最も影響を受ける）。臨床試験のこのフェーズでは、臨床診療で使用することが推奨される用量および投薬計画を最終的に決定し、その毒性を研究し続け、試験薬物を参照および/またはプラセボと比較することが必要である。試験の量および期間は、患者の主群および対照群の間の薬物の有効性パラメータの臨床的および統計的に有意な差異を決定するために必要な期間後に計画されるべきである。必要な患者数および薬物安全性試験の期間は、慢性疾患ガイドラインに基づいて計算されます。
高速症候性薬物の有効性の第III相臨床試験の期間は、4週間を超えないようにすべきである（時には有意により少ない）。研究を客観化するためには、適切な「ウォッシュアウト」期間が必要です。高速症候性薬剤の安全性についてのより深い研究のために、短い二重盲検試験の後に、より長い二重盲検試験またはオープン試験を続けることができる。遅効性の症候性薬物の有効性を実証するためには、より長い期間および追加の麻酔が必要である。
軟骨の構造を変化させる薬物の有効性を示すために必要な研究の量は定義されていない。そのような試験の期間は1年以上でなければならない。主要なまたは主要な有効性基準は、変形性関節症の影響を受けた関節の構造的変化でなければならない。研究集団の数は、第II相の結果に基づいて計算されるべきである。
骨関節炎の臨床試験のIV期
関係当局が薬物の臨床使用を承認した後に、臨床試験のIV期が実施される。第IV相試験は、臨床観察のデータをよりよく理解するために実施され、その結果、適応症のリストが拡大している。さらに、この試験では、稀な副作用、および試験される薬物による長期治療の有効性について研究されている。いくつかの第IV相試験が開かれているかもしれない。
研究に患者を含める
試験薬の症候性効果を研究するためには、症状の重症度の初期レベルが重要であり、その動態を評価することができる。従って、症候性薬物の有効性の研究において患者を含めるための義務的基準は以下の通りである：
- VASによる疼痛症候群の重症度は少なくとも2.5cm、または5ポイントリッカートスケールでは1ポイント以上である。
- クロフトの股関節の変性スケールでKellgrenおよびローレンスTFO膝関節（特定のRPの、すなわち、存在）またはステージII（またはそれ以上）に応じて、特定の放射線変形性関節症の基準の存在、例えば、ステージII（またはそれ以上）。
研究で軟骨の構造を変化させる薬物の有効性を含む基準の中で、以下が必須である：
- ケルグレン（Kellgren）およびローレンス（Lawrence）によるX線パターンに対するステージ0またはIの変形性関節症の特徴的変化の発症を予防する能力を研究すること（すなわち、特定の骨棘の欠如）。II期またはIII期の病理学的過程を遅らせる能力またはケルグレン（Kellgren）およびローレンス（Lawrence）によるその進行を防止する能力を研究することであり、関節の狭窄の程度が疾患の進行を評価することができる。
- 包含または徴候の時に検査される関節における痛みの存在は必要ではない。疼痛症候群の動態は有効性の第2の（相補的な）基準として研究することができる。
軟骨の構造を改変する薬剤の研究では、変形性関節症の急速な進行のリスクが高い患者の亜集団を選択することが重要である。このような亜集団を決定するためには、罹患した関節のレントゲン写真上の変化の進行を予測することができるいくつかの生物学的マーカーを使用することが可能である。
さらに、包含のための基準の中で、使用される診断基準、どのような変形性関節症の影響を受けて関節を研究する（例えば、膝または股関節）を研究した患者の年齢および性別を指定する必要があります。
除外基準も明確に描写されるべきである。彼らは以下を含める必要があります：
- 変形性関節症の症状の重篤度;
- 放射線学的変化の程度;
- 付随疾患;
- （薬物の毒性が消化管の粘膜に関して予想される場合）消化不良における消化性潰瘍の存在;
- 付随治療;
- 妊娠/避妊;
- デポーコルチコステロイドまたはヒアルロン酸の関節内注射;
- 潮の洗浄;
- 二次的な変形性関節症の存在。
デポーコルチコステロイド薬またはヒアルロン酸の最後の関節内注射後に経過した時間間隔は、重要な除外基準である。変形性関節症の症状に対する関節内注射の影響を最適に最小化することが必要である。推奨間隔は少なくとも3ヶ月です。研究者は、ヒアルロン酸を使用するときに、その症状の持続期間に関する信頼できるデータがないので、この間隔を長くすることができる。長い（1年を超える）研究を行う場合、試験前に関節内注射を受けている患者の層別化が必要である。
追加除外基準は次のとおりです。
- 試験開始前の6ヶ月以内に罹患した関節の重篤な損傷;
- 研究開始前1年間の関節鏡検査。
- 重度の疼痛症候群を伴う脊柱または下肢の関節の損傷は、検査される関節を評価することを困難にし得る。
- 移動のための補助装置の使用（杖、松葉杖を除く）。
- 付随するリウマチ性疾患（例えば線維筋痛）;
- 患者の重篤な全身状態。
出産年齢の女性は、妊娠の有無を検査し、検出された場合は研究から除外する。患者の臨床的特徴には、
- 変形性関節症の局在化;
- 臨床症状を伴う症候性関節の数;
- 骨関節炎（ゲーベルデン、ブショサラ、びらん性変形性関節症の節）の影響を受けたブラシの関節の存在;
- 変形性関節症の症状の持続時間;
- 変形性関節症の診断日からの期間;
- 前の治療（薬物、用量、治療期間）;
- 日付の義務的表示を伴う痛風（関節鏡検査を含む）における検査された関節の外科的処置;
- 補助装置（歩行スティック、松葉杖、膝パッド）の使用。
- （薬物、用量、注射の多重度、治療の期間、コースの数）における関節内注射、最後の注射の日付を示す。
さらに、患者の臨床的特徴は、以下を特定することができる：
- 喫煙（1日にどれくらいのタバコが喫煙されたか、現在喫煙していない場合、何歳まで喫煙しているか、どれくらい前に喫煙を拒否したか）
- ホルモン状態（閉経後の期間）;
- 関連する慢性疾患;
- 併用療法（例えば、エストロゲン、抗炎症薬）。
研究プロトコルは、関節の1つのグループ（例えば、膝または股関節）の評価に限定される。両側性の病変では、病変の最も重症の症状で関節が評価される。対側関節の変化は、副次的な基準と考えることができる。軟骨の構造を改変する潜在的な薬物の有効性を研究する場合、研究開始時に変化が最小限である対側関節の変化は、臨床的および統計的に有意であり得る。この事実は、研究プロトコールを作成し、得られた結果を分析する際に考慮する必要がある。
研究された関節の物理的検査では、関節の動き、変形および拘縮の量の減少、炎症（例えば、関節滲出液）の存在に注意が払われるべきである。大きな関節の重篤な外反/内反形態の存在が排除の基準である。
検査される関節における機能障害の程度を評価する場合、研究を開始する前にWOMACまたはLEUKENシステムを使用する必要があります。
一般的な身体検査は、研究の始めと終わりに行うべきである。
研究に患者を含める重要な条件は、最後の改訂のヘルシンキ宣言に従って作成され、研究機関の関連する構造によって承認された研究に参加するインフォームドコンセントに署名することである。
臨床試験の実施手順
骨関節炎に使用される薬物の有効性に関する研究は、平行群を含む無作為化二重盲検によって制御されるべきである。調査の開始時に、スクリーニングおよび基本的（無作為化）の訪問が用いられ、その間に不機嫌が収集され、血液検査および他の検査が実施され、患者が包含基準などを満たしているかどうかがチェックされる。あらかじめ設計された計画に従って患者をランダム化する。
各訪問時には、患部の検査に加えて、血圧の測定、脈拍、患者の体重の決定、治療の副作用についても質問する必要があります。受け取った情報を客観化するために、患者は同じ医師によって、好ましくは研究中の曜日と曜日の同じ時刻に検査されるべきである。
研究プロトコールを編集する場合、有効性の主要な（好ましくは1つの）基準を選別する必要がある。これらの/これらの基準の選択は、研究目的および試験薬物のクラスに依存する。試験デザインを強化するために、プロトコールには1つ以上の第2の基準が補充されるべきである。
「ウォッシュアウト」期間の要件
試験した症候性薬物による治療開始前の一定期間、局所麻酔剤を含むすべての鎮痛剤および抗炎症薬を捨てるべきである。この期間の持続時間は、臨床効果を停止するのに必要な時間（例えば、薬物の半減期）によって決定される。洗い流し期間中、患者はパラセタモールを4mg /日（米国）、3mg /日（ヨーロッパ諸国）まで服用することができる。後者はまた、試験薬の摂取開始時にその効果が終了したことを考慮して取り消される。ウォッシュアウト期間中の変形性関節症の症状の悪化は、プロトコールで指摘されるべきである。
軟骨の構造を改変する薬物の研究を行う場合、ウォッシュアウト期間は必要ない。試験薬の症候的効果を研究する必要がある場合、洗い流す期間はプロトコールに含まれる。
治験薬の目的
対照調製物は、プラセボまたは活性剤、例えば、鎮痛剤またはNSAIDを含み得る。第2の利点は、現在広く使用されている薬剤よりも試験薬剤の有効性が優勢であることを示す能力である。基準製剤を使用する場合、より多くの患者が対照として必要とされる。関節内注射を治療する場合、しばしばプラセボ効果があるので、関節内投与される薬物の有効性の研究は、プラセボ対照で行うべきである。
局所製剤は、参照薬物（薬物またはプラセボ）と同じ容器内の患者に投与されるべきである。プラセボは、外観、匂いおよび皮膚への局所的影響において、試験薬物を完全に模倣すべきである。薬物の使用に関する明確な指示は、患者の医師に直接、書面で、またインフォームドコンセントで提示する必要があります。薬物の正確さは、軟膏、ゲルまたは他の形態で患者の返却チューブを計量することによって、またはバイアル内の液体の体積を測定することによってチェックされる。
経口および非経口使用（関節内を含む）のための調製物のタイプおよびそれらのパッケージングは、比較薬剤またはプラセボのものと同一でなければならない。経口剤は、正確な服用日時を示す糊付けラベルが付いたブリスターで与えられることが望ましい。患者の薬物摂取量のモニタリングは、未使用の錠剤（糖衣錠、カプセル剤）を数えることによって行う。
併用療法（軟骨の構造を変更する薬剤の研究における鎮痛薬またはNSAIDなど）の準備は、バイアルで行うことができます。訪問ごとに、計数された錠剤が計数される。訪問前夜の夕方、訪問日には、疼痛症候群の評価に影響する可能性があるため、麻酔薬または抗炎症薬を併用しないでください。
あなたが試験薬のアイデンティティを提供することができない場合は、直接、それは患者と薬剤を投与した、まさに研究者に通知することなく、（例えば、別の医師や看護師など）第三者を実施すべきである非経口投与、比較薬を投与すること。
関節内注射の前に、滲出液を関節腔から抽出し、その体積をプロトコールに記録する。
変形性関節症のすべての臨床試験を実施するには、薬理学分析を行う必要があります。
変形性関節症の併用薬物治療
症候性薬物を追加使用せずに患者が長期試験に参加することを期待することは非論理的である。したがって、鎮痛剤を服用することは許されるべきであるが、制限されるべきである。薬物のリスト、最大投与量、入院時間（訪問前の日と訪問日に麻酔薬を服用しないでください）を制限してください。このプロトコルには、鎮痛剤とNSAIDsの使用、関節内注射の実施を記録するセクションが必然的に含まれている必要があります。デポーコルチコステロイドの関節内注射が研究プロトコールの一部でない場合、それらの使用は禁止されている。
併用療法は、DMO ADの有効性の適切な評価を妨げる可能性がある。しかし、長期間の研究の実施では、すべての併用薬を除外することは実用的ではなく、倫理的でもありません。排除は、関節の構造に影響を与える可能性のあるものだけです。併用療法は、各訪問時に標準化され、モニタリングされ、議定書に記録されるべきである。既に述べたように、パラセタモールが好ましい。訪問の日、訪問前の夕方には、薬物併用療法は受け入れられません。
それは調査の結果に影響を与えないように、付随する非薬物療法（理学療法、作業療法、運動療法）も標準化プロトコルと一致する必要があります。プロトコルは、体重の変化（減少/増加）補助装置（杖、松葉杖、等）の使用についての情報を記録された部分、および割り当てまたは変更する手順、等を選択することが必要です
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実験室試験
ほとんどの多施設共同研究のためのルーチンの臨床検査（全血球数、尿検査、血液化学）は、中央研究所で実施すべきです。
滑液のルーチン分析には、細胞および結晶の研究が含まれるべきである。
副作用は、各訪問時および訪問間のプロトコルに記録される。発生日、重症度、治験薬との関係（関連/無関係）、意図される治療とその期間、有害反応の解決を示す。
プロトコル違反
患者によるプロトコールの繰り返し違反は、彼を研究から除外するための基礎である。議定書違反に関連して研究への参加が終了した理由を明記すべきである。これらには、この研究のための許可されていない薬物の服用、痛みを和らげるための補助的な装置の使用などが含まれます。
変形性関節症の治療の有効性の基準
骨関節炎の臨床試験では、出版された基準を使用すべきであり、これは他の著者が使用したものであり、様々な薬剤の研究結果を比較することができる。主な基準のリストには、指標が含まれています。
- 痛み;
- 物理的機能;
- 患者の状態の一般的な評価;
- X線または他の画像技術（1年間の研究のため）。
追加のパフォーマンス基準は、プロトコルに含めることも推奨されます。
- 生活の質（義務）と
- 医師の一般的な評価。
変形性関節症の研究の選択基準には、
- 炎症;
- 生物学的マーカー;
- 剛性;
- 特定の作業（特定の距離の通過時間、一定の歩数の克服、木工など）の実行を必要とする。
- 悪化の数;
- 鎮痛薬を服用する。
- 移動量;
- 足首間の距離;
- 大腿骨の内側顆間の距離;
- 関節周囲など
症候性薬物の有効性の主要な基準は痛みである。彼女の研究は定期的に行わなければならず、その期間は研究される共同研究や研究課題（少なくとも1ヶ月）に依存する。
重症度の評価、痛みの又は10cmのVAS罹患関節では、5点リッカート尺度（ -ない痛み、1 -軽度の痛み、2 -中等度の痛み、3 - -重度の疼痛、4非常に重度の痛み0）を用いてなされるべきです。また、原因（例えば、体重の持ち上げ、身体の運動、階段の登りなど）や痛み（例えば、夜間、安静時）が何であるかを明確にする必要があります。追加の疼痛特性については、いくつかの健康評価システム（WOMAC、HAQ、AIMS）を使用することができる。
骨関節炎の患者の膝関節および/または股関節の機能を評価するには、WOMACまたはAPI Lekenを使用することをお勧めします。
患者自身および医師による一般的な状態の評価は、リッカート尺度またはVASHを用いて行うべきである。
研究中に変形性関節症患者の生活の質を判断することは必須であるが、主な基準には該当しない。研究者のために、生活の質を評価するためのシステムの最終的な選択（例えば、SF-36、EuroQol）。
上記の選択基準の情報内容は明確に定義されていないため、研究プロトコルへのそれらの包含は必須ではない。
変形性関節症の診断方法
Hryasha構造を改変する薬剤の研究では、有効性の評価のための主要な基準は、間接（X線撮影、超音波、MRI）及びダイレクト（関節鏡検査）イメージング技術を介して行われる患部関節の形態です。これらの薬剤を受けている患者の臨床観察は、3ヶ月以下の間隔で行われる。
ラジオグラフィー
関節（のレントゲン写真評価ひざ、腰）、またはブラシを調査し、影響を受けた関節を。このインジケータは、ポイントシステムまたはパワーにおける評価方法よりも敏感であるような評価はまた、骨、動的のみならず軟骨の形態が、でなければならないという事実にもかかわらず、研究gonarthrosis又はcoxarthrosisの進行の主要放射線の基準は、関節空間の高さをミリメートルでなければなりません。骨増殖症、およびミリメートル、権力にまたは公開アトラスを使用することにより、二次的な基準や測定として研究されるように骨の基礎となるその他の変更。変形性関節症の発症を予防因子の研究では、一次基準は、この機能は、膝関節の痛みに関連付けられているので、骨増殖症でgonarthrosisと分類基準放射線KellgrenおよびLawrenceのgonarthrosisためのACR分類基準を入力します。手の変形性関節症のための基準は、特別なアトラスに掲載されたに基づいている必要があります。
パフォーマンスX線検査、変形性関節症の進行を適切に評価するための重要な条件-各訪問で学ん関節の。X線は変動が関節空間の高さは、患者の位置（垂直又は体重負荷、水平）、手順および他の要因撮影に依存する測定ので公開ガイドラインに基づいて開発された標準化されたプロトコルの条件に厳密に準拠して実行されます。
MRT
MRI では、すべての関節構造を同時に視覚化することができ、関節を臓器として評価することができます。さらに、MRIでは、変形性関節症の形態学的パラメーターの数を定量化することができます。関節軟骨の体積、その厚さ、含水率、特に疾患の初期段階で定量する非侵襲的方法の開発は、将来の治療研究において広く使用される可能性がある。
超音波およびシンチグラフィー
コンピュータ断層撮影、超音波およびシンチグラフィーの情報性は 十分に研究されていないため、これらの方法は長期間の研究には推奨されない。
関節鏡検査
関節鏡検査は、関節軟骨および半月板、滑膜、靭帯、軟骨球を含む他の関節内構造を直接視覚化することができる。この情報を定量化しようとする試みは、2つのタイプの半定量的システムの開発につながった。第2は、VASに固定されているさまざまな部署、グローバル医師評価hryasha変性を使用して、一緒に加算される点に-そのうちの一つは、（損傷の深さ及び面積主として）各軟骨損傷についての情報を符号化します。
骨関節炎の病因論的治療の有効性の基準としての分子マーカーの有益な価値は実証されていない。しかし、生物学的マーカーを用いて、特定の病因機構に対する薬剤の効果を評価し、臨床試験の第I相における薬力学を研究することができる。