子宮頸がん

子宮頸がんは、正常上皮が存在する場合、極めてまれです。異形成や浸潤前がんは、この疾患の前駆症状としてよく見られます。子宮頸がんは、世界中で女性に最も多くみられる悪性腫瘍の第3位であり、発展途上国では依然として女性の死亡原因の第1位です。

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疫学

子宮頸がんによる死亡者数は毎年減少しているが、発展途上国では依然として、15～49歳の女性4万6000人と50歳以上の女性の約10万9000人が毎年この病気で亡くなっている。

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原因 子宮頸がん

ヒトパピローマウイルス（HPV）は子宮頸がんの主な原因です。

HPVは、環状二本鎖DNAを持つ異種ウイルス群です。ウイルスゲノムは、調節タンパク質として機能する6つのタンパク質（E1、E2、E3、E4、E6、E7）と、最近発見されたウイルスカプシドを形成する2つのタンパク質（L1およびL2）によってコードされています。

現在、約115種類のHPV遺伝子型が知られています。世界中の子宮頸がん症例の90%以上は、8種類のHPV型（16、18、31、33、35、45、52、58）によって引き起こされています。子宮頸腺がんの94%は、16、18、45の3種類によって引き起こされています。

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危険因子

• パピローマウイルス感染の種類と期間。
• 免疫力の低下（例：栄養不良、免疫抑制、HIV 感染）。
• 環境要因（例：喫煙やビタミン欠乏）。
• 定期的な検査へのアクセスが悪い。
• 初めて性交する年齢が若く、性交渉の相手が多い。

遺伝的素因

子宮頸がんには、いくつかの遺伝子クラスの遺伝子変異が関連しています。腫瘍壊死因子（TNF）は細胞のアポトーシスの開始に関与しており、TNFa-8、TNFa-572、TNFa-857、TNFa-863、およびTNF G-308A遺伝子は、子宮頸がんの発生率の上昇と関連しています。TP53遺伝子の多型は、HPV感染の発生率の上昇と関連しており、HPV感染はしばしば子宮頸がんへと進展します。

染色体 3p21 のケモカイン受容体 2 (CCR2) 遺伝子と染色体 10q24.1 の Fas 遺伝子も、HPV に対する免疫反応を弱めることにより、子宮頸がんに対する遺伝的感受性に影響を及ぼす可能性があります。

Casp8 遺伝子 (FLICE または MCH5 とも呼ばれる) には、プロモーター領域に子宮頸がんのリスク低下に関連する多型性があります。

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症状 子宮頸がん

子宮頸がんの最も一般的な症状は次のとおりです。

• 異常な膣出血。
• 膣の不快感。
• 膣からの不快な臭いと分泌物。
• 排尿障害。

浸潤前子宮頸がん（Ca in situ）は、子宮頸部上皮の病変であり、上皮層全体に癌の組織学的徴候、層別化および極性の喪失が認められますが、下層間質への浸潤は認められません。Ca in situは動的平衡状態にあり、「代償性」癌です。

前浸潤癌の主な局在は、重層扁平上皮と円柱上皮の境界です（若年女性では外子宮口、閉経前後では子宮頸管）。細胞の構造的特徴に応じて、上皮内癌は分化型と未分化型の2つの形態に区別されます。分化型癌では細胞が成熟する能力を有し、未分化型癌では上皮層に重層化の兆候が見られないのが特徴です。

浸潤前段階の子宮頸がんの症状には、特に特徴的な兆候はありません。場合によっては、下腹部の痛み、帯下（白帯下）、性器からの血性分泌物が認められることがあります。

微小浸潤性子宮頸がんは、上皮内がんと浸潤がんの中間に位置する、比較的代償性があり、攻撃性が低い腫瘍です。

微小癌は、上皮内癌と同様に、悪性過程の前臨床形態であるため、特定の臨床兆候はありません。

浸潤がんの主な症状は、痛み、出血、帯下です。痛みは仙骨部、腰部、直腸、下腹部に限局します。子宮頸がんが広範囲に広がり、子宮傍組織や骨盤リンパ節が損傷している場合は、痛みが大腿部に放散することがあります。

生殖管からの出血は、腫瘍の損傷しやすい小血管の損傷の結果として発生します（発汗、排便、重量挙げ、膣検査時）

白帯下は漿液性または血性で、不快な臭いを伴うことがよくあります。白帯下は、腫瘍の崩壊中にリンパ管が開くことによって発生します。

がんが膀胱に転移すると、頻尿や頻尿といった症状がみられます。尿管の圧迫により水腎症や膿腎症が生じ、尿毒症へと進行します。腫瘍が直腸に転移すると、便秘、便への粘液や血便、膣直腸瘻（ろう）などの症状が現れます。

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ステージ

• ステージ 0 - 浸潤前癌（Ca in situ）。
• ステージ1a - 腫瘍は子宮頸部に限局しており、間質への浸潤は3 mm以下（腫瘍の直径は1 cmを超えてはならない） - 微小浸潤癌
• ステージ1b - 腫瘍が子宮頸部に限局し、浸潤が3 mmを超える
• ステージ2a - がんが膣下部に浸潤しているが、膣の下部3分の1まで達していない、または子宮体部に広がっている
• ステージ2b - がんが骨盤壁まで及ばずに、片側または両側の子宮傍膜に浸潤している
• ステージ3a - がんが膣の下3分の1に浸潤し、子宮付属器に転移があり、局所転移はない
• ステージ3b - がんが骨盤壁の片側または両側の子宮傍組織に浸潤し、骨盤リンパ節に局所転移があり、尿管狭窄により水腎症および機能不全腎と診断される
• ステージIVa - がんが膀胱および/または直腸に転移している
• ステージIVb - 骨盤外の遠隔転移が確認される

TNMシステムによる子宮頸癌の国際分類（1989年）

T - 腫瘍の状態

• Tis - 上皮内癌
• T1 - 子宮頸がん（子宮に限局）
  • T1a - 癌は顕微鏡検査でのみ診断される
    • T1a1 - 最小限の間質浸潤
    • T1a2 - 深さ < 5 mm、水平 < 7 mm
  • T1b - 腫瘍はT1a2より大きい
• T2 - 子宮に転移しているが、骨盤壁または膣の下3分の1には転移していない
  • T2a - 子宮傍組織に損傷なし
  • T2b - 子宮傍組織損傷あり
• T3 - 膣の下部3分の1が影響を受けるか、骨盤壁に広がる、水腎症
  • T3a - 膣の下部3分の1が影響を受ける
  • T3b - 骨盤壁への転移（水腎症）
• T4 - 膀胱粘膜、直腸が影響を受け、骨盤を越えて広がる

N - 所属リンパ節

• NX - 局所リンパ節の状態を評価するためのデータが不十分
• N0 - 所属リンパ節転移の兆候なし
• N1 - 所属リンパ節転移

M - 遠隔転移

• Mx - 遠隔転移を判定するにはデータが不十分
• M0 - 転移の兆候なし
• M1 - 孤立性転移あり

診断 子宮頸がん

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浸潤前子宮頸がんの診断

浸潤前癌を診断する主な方法は、膣鏡検査、細胞学的検査、組織学的検査です。

• 膣鏡検査。浸潤前癌は、異型上皮および異型血管に対応する変化を特徴とする。
• 細胞診。上皮内癌では、重度の異形成と、異型扁平上皮細胞を伴うリンパ浸潤の兆候が明らかになります。
• 組織学的検査により、基底膜の完全性を損なうことなく異型上皮を検出し、確定診断を下すことができます。

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微小浸潤性子宮頸がんの診断

• 膣鏡検査。子宮頸部の膣部の変化が異型上皮の形で観察されます。
• 細胞診。微小癌では、細胞背景の顕著な異形成および無形成の兆候が診断されます。
• 組織学的検査。微小標本の検査により、基底膜の完全性の侵害、個々の腫瘍細胞およびその集団の下層への侵入が明らかになった。悪性要素の浸潤は3 mmを超えない。

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浸潤性子宮頸がんの診断

鏡を用いた子宮頸部の観察。患者の診察は、鏡を用いた子宮頸部の観察から始まります。腫瘍に侵された臓器を傷つけないように、スプーン型の鏡とリフターを用いて子宮頸部を露出させます。外隆性癌の場合、赤みを帯びた塊状の形成物と、灰色の壊死領域が認められます。

内生型は、子宮頸部の拡大および肥厚、外子宮口領域の潰瘍を特徴とします。

膣鏡検査。外生性癌では、コルク栓抜きのような形状の、輪郭が明瞭な末梢血管を伴う黄赤色の形成が観察されます。内生性癌では、腫瘍は縁が不均一で底部がイボ状で壊死塊に覆われたクレーター状として診断されます。

シラーテストは、子宮頸部の膣部分の正常な領域と病理学的に変化した領域との区別のみを可能にするため、子宮頸がんの診断に特有のものではありません。

膣鏡検査は、細胞とその核の多型性、特に細胞要素の不規則な配列を明らかにするのに役立ちます。細胞診では、多数の異型細胞が明らかになります。

子宮頸部生検の組織学的検査は、悪性腫瘍の診断において極めて重要です。病理形態学的検査の精度は、検査材料の採取方法に依存します。したがって、生検はコルポスコピーによる管理下で、目的を明確にして実施する必要があります。

子宮頸がんの転移とその診断。子宮頸がんの転移は主にリンパ系を介して起こりますが、病期末期にはリンパ系経路と血行性経路が組み合わさって転移することがあります。子宮頸がんの転移の検出には、クロモリンパグラフィー、排泄性尿路造影、直腸鏡検査、CT検査、NMR分光法が用いられます。

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処理 子宮頸がん

子宮頸がんの治療法は、病気の進行度によって異なります。

• ステージ 0: 癌（ステージ 0） - 局所治療、レーザー切除、凍結療法、病変領域の切除。病変領域の外科的除去が望ましい。
• ステージ IA1: ステージ IA1 の推奨される治療法は手術、つまり子宮全摘出術、広汎子宮全摘出術および円錐切除術です。
• ステージ IA2、IB、IIA: ステージ IB または IIA の疾患患者に対しては、外部ビーム密封小線源治療と骨盤リンパ節郭清を伴う広汎性子宮全摘出術の併用、骨盤リンパ節郭清を伴う広汎性膣型気管切除術。
• ステージ IIB、III、または IVA: シスプラチンと放射線による化学療法。
• ステージ IVB および再発癌: 緩和的個別化療法。出血を止め、痛みを軽減するために放射線療法が使用されます。多発性転移には全身化学療法が使用されます。

浸潤前子宮頸がんの治療

浸潤前子宮頸がんの患者様の治療では、円錐切除術が第一選択となります。根治的外科的介入（子宮摘出）の適応は以下のとおりです。

1. 50歳以上
2. 腫瘍が主に子宮頸管に局在していること。
3. 腺への増殖を伴う一般的な未分化変異体。
4. 前回の円錐切除術で摘出された標本に腫瘍細胞のない領域が存在しない；
5. 広範囲切除が不可能であること
6. 浸潤前癌と外科的介入を必要とする生殖器官の他の疾患の併発。
7. 腫瘍の再発。

外科的治療に禁忌がある場合は、腔内ガンマ線照射が行われます。

微小浸潤子宮頸がんの治療

微小癌の治療における最良の方法は、外科的介入（子宮腔内療法）の禁忌がある場合の子宮筋膜外摘出術です。浸潤前癌の治療における広範円錐切除術は、以下の適応症の組み合わせに用いられます。

1. 40歳未満
2. 早期間質浸潤（最大1 mm）
3. 生検の遠位領域に腫瘍細胞が存在しない;
4. 子宮頸部に限局した高度に分化した癌。
5. 動的、臨床的、細胞学的、および膣鏡的制御の可能性。

浸潤性子宮頸がんの治療

• ステージ1b - 2種類の併用療法：遠隔照射または腔内照射後に子宮付属器を含む拡大摘出術を行うか、子宮拡大摘出後に遠隔ガンマ線治療を行う。外科的介入が禁忌である場合 - 併用放射線療法（遠隔照射と腔内照射）。
• ステージ 2 - ほとんどの場合、併用放射線療法が使用されます。放射線療法を完全に実施できない患者には外科的治療が適応となり、腫瘍の局所的広がりの程度により根治的外科的介入が可能である。
• ステージ 3 - 全身強化および解毒治療と組み合わせた放射線療法。
• ステージ 4 - 対症療法。

2014年8月、FDAは進行（転移）子宮頸がんの治療薬としてベバシズマブ（アバスチン）を承認しました。この薬剤は、パクリタキセルとシスプラチン、またはパクリタキセルとトポテカンとの併用化学療法に承認されています。

防止

1. 腫瘍の早期発見のために定期的な健康診断を受ける必要があることを女性に体系的かつ科学的根拠に基づいて宣伝する。
2. 30 歳から始まる女性に対する予防検査。膣スメアの細胞診も含まれます。
3. 子宮頸部の基礎疾患を持つ女性の健康診断。

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予測

子宮頸がんの予後は個人差があり、腫瘍の形態学的構造と悪性度進行の段階によって異なります。適切な治療を行えば、微小がん患者の5年生存率は80～90%、ステージIの子宮頸がん患者は75～80%、ステージIIの子宮頸がん患者は60%、ステージIIIの子宮頸がん患者は35～40%となります。

妊娠に関連する子宮頸がん患者の治療。子宮頸がんの妊婦に対する治療戦略を選択する際には、妊娠が悪性細胞の増殖を刺激することを考慮する必要があります。

妊娠第 1 期に浸潤前癌が検出された場合は、子宮頸管の必須掻爬とそれに続く子宮頸部の円錐切除術による中絶の適応となります。第 2 期および第 3 期では、動的膣鏡検査および細胞学的制御により、予定日まで妊娠を継続できます。

妊娠第1期および第2期のステージIbおよびIIのがんの場合、子宮および付属器の拡大摘出術が行われ、その後放射線療法が行われます。妊娠第3期の子宮頸がんの治療では、帝王切開が先行されます。

ステージ III の癌患者は妊娠の第 1 および第 2 期に妊娠中絶または子宮切断とそれに続く放射線療法を受け、妊娠の第 3 期には帝王切開、子宮切断、併用放射線療法を受けます。

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