遺伝性リン酸塩糖尿病（ビタミンD抵抗性、低リン血症、くる病）

遺伝性リン血症性糖尿病は、リンおよびビタミンD代謝に関わる多様な遺伝性疾患群です。低リン血症性くる病は、低リン血症、カルシウム吸収不良、ビタミンD抵抗性くる病または骨軟化症を特徴とする疾患です。症状には、骨痛、骨折、成長障害などがあります。診断は、血清リン、アルカリホスファターゼ、および1,25-ジヒドロキシビタミンD3の測定によって行われます。治療には、経口リン酸塩およびカルシトリオールの投与が含まれます。

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リン酸糖尿病の原因と病態

家族性低リン血症性くる病は、X連鎖優性遺伝形式で発症します。散発性後天性低リン血症性くる病は、良性間葉系腫瘍（腫瘍性くる病）を伴うことがあります。

この疾患は近位尿細管におけるリン酸再吸収の低下を原因とし、低リン血症を引き起こします。この障害は因子循環に起因し、骨芽細胞機能の一次異常と関連しています。また、腸管におけるカルシウムとリン酸の吸収も低下します。骨の石灰化障害は、カルシウム欠乏性くる病におけるカルシウムの低値や副甲状腺ホルモンの高値よりも、リン酸値の低値や骨芽細胞の機能不全に起因することが多いです。1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール（1,25-ジヒドロキシビタミンD）値は正常またはわずかに低下しているため、活性型ビタミンDの生成異常が疑われます。低リン血症は通常、1,25-ジヒドロキシビタミンD値の上昇を引き起こします。

低リン血症性くる病（リン酸糖尿病）は、近位尿細管におけるリン酸の再吸収低下により発症します。この尿細管機能障害は単独で観察され、X染色体に関連する優性遺伝形式をとります。また、リン酸糖尿病はファンコニ症候群の構成要素の一つです。

腫瘍随伴性リン酸糖尿病は、腫瘍細胞による副甲状腺ホルモン様因子の産生によって引き起こされます。

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リン酸糖尿病の症状

低リン血症性くる病は、無症候性の低リン血症から発育不全や低身長、重度のくる病や骨軟化症の臨床的特徴まで、様々な疾患として現れます。小児では、歩行開始後に症状が変化することが多く、O脚などの骨変形、偽骨折、骨痛、低身長などがみられます。筋肉付着部の骨増殖により、運動が制限される場合もあります。ビタミンD欠乏性くる病でみられる脊椎または骨盤骨のくる病様変化、エナメル質欠損、痙攣性痙攣は、低リン血症性くる病ではほとんど認められません。

患者は血清中のカルシウム、リン酸、アルカリホスファターゼ、1,25-ジヒドロキシビタミンD、GPT値、および尿中リン酸排泄量を検査する必要があります。低リン酸血症性くる病では、血清中のリン酸値は低いものの、尿中リン酸排泄量は高くなります。血清中のカルシウムおよびPTH値は正常ですが、アルカリホスファターゼ値はしばしば上昇します。カルシウム欠乏性くる病では、低カルシウム血症が認められ、低リン酸血症は認められないか軽度であり、尿中リン酸排泄量は上昇しません。

低リン血症は新生児期に既に検出されます。生後1～2年目には、成長遅延、下肢の顕著な変形といった臨床症状が現れます。筋力低下は中等度または全くありません。四肢の不均衡な短縮が特徴的です。成人では、骨軟化症が徐々に進行します。

現在までに、低リン血症性くる病の遺伝性疾患は 4 種類報告されています。

タイプ I - X 連鎖性低リン血症 - ビタミン D 抵抗性くる病 (低リン血症性尿細管症、家族性低リン血症、遺伝性リン腎糖尿病、腎リン血症糖尿病、家族性持続性リン血症、腎尿細管くる病、アルブライト・バトラー・ブルームバーグ症候群) - 腎臓の近位尿細管でのリン酸塩再吸収の低下によって引き起こされる疾患で、高リン尿、低リン血症、および通常のビタミン D 投与量に抵抗性のあるくる病様変化の発現として現れます。

X連鎖性低リン血症性くる病では、リン酸による1-α-ヒドロキシラーゼ活性の調節が障害されており、これはビタミンD代謝物である1,25(OH)2D3の合成に欠陥があることを示していると考えられています。患者の1,25(OH)2D3濃度は、低リン血症の程度に対して不十分に低下しています。

この病気は2歳までに発症します。最も特徴的な兆候は次のとおりです。

• 成長遅延、ずんぐりとした体型、筋力の上昇、永久歯のエナメル質形成不全はないが歯髄腔の拡大が起こる、脱毛症。
• 正常な血中カルシウム濃度とアルカリホスファターゼ活性の上昇を伴う低リン血症および高リン尿症。
• 脚の顕著な変形（歩行開始時）
• X 線によるくる病様骨変化 - 皮質層の肥厚を伴う幅広い骨幹、粗い骨梁パターン、骨粗鬆症、下肢の迷走神経変形、骨格形成の遅延、骨格内の総カルシウム含有量の増加。

酸塩基平衡および血漿電解質濃度に異常は認められません。血中副甲状腺ホルモン値は正常です。血清中の無機リン値は0.64mmol/l以下に低下しています（正常値は1.29～2.26mmol/l）。血清中のカルシウム含有量は正常です。

腎臓におけるリン酸の再吸収は20～30%以下に低下し、尿中へのリン排泄量は5g/日に増加します。アルカリホスファターゼ活性は上昇します（正常値の2～4倍）。高アミノ酸尿症や糖尿症は典型的ではありません。カルシウム排泄量は変化しません。

リン酸糖尿病には、ビタミン D の導入に対する反応に基づいて 4 つの臨床的および生化学的変種があります。最初の変種では、治療中の血液中の無機リン酸含有量の増加が尿細管での再吸収の増加と関連しており、2 番目では、腎臓と腸でのリン酸の再吸収が増加し、3 番目では、再吸収の増加が腸でのみ発生し、4 番目では、ビタミン D に対する感受性が大幅に増加し、比較的少量のビタミン D でも中毒の兆候が現れます。

II型は低リン血症性くる病の一種で、常染色体優性遺伝、非X連鎖性疾患です。この疾患の特徴は以下のとおりです。

• 1～2歳で病気が発症する。
• 歩き始めると脚が曲がるが、身長に変化はなく、体格は強く、骨格が変形している。
• 低リン血症および高リン尿症、正常なカルシウム値およびアルカリホスファターゼ活性の中等度上昇。
• 放射線学的検査: 軽度のくる病の兆候があるが、顕著な骨軟化症を伴う。

電解質組成、酸塩基平衡、副甲状腺ホルモン濃度、血中アミノ酸組成、クレアチニン値、血清中の残留窒素に変化は認められません。尿の変化は典型的ではありません。

タイプIII - 常染色体劣性遺伝によるビタミンD依存（低カルシウム血症性くる病、骨軟化症、アミノ酸尿を伴う低リン血症性ビタミンD依存性くる病）。この疾患の原因は、腎臓における1,25(OH)2D3の形成不全であり、腸管におけるカルシウム吸収不全とビタミンDの特定の骨受容体への直接的な作用不全、低カルシウム血症、高アミノ酸尿症、二次性副甲状腺機能亢進症、リン再吸収障害、および低リン血症を引き起こします。

この病気は生後6ヶ月から2歳の間に発症します。最も特徴的な症状は以下のとおりです。

• 興奮性、低血圧、けいれん;
• 低カルシウム血症、低リン血症、高リン尿症、および血中アルカリホスファターゼ活性の上昇が認められます。また、血漿中の副甲状腺ホルモン濃度の上昇、全身性アミノ酸尿症、そして尿の酸性化障害（場合によっては尿の酸性化障害）も認められます。
• 歩行開始の遅れ、低身長、急速な変形、筋力低下、エナメル質形成不全、歯の異常。
• X線検査では、長管骨の成長帯における重度のくる病性変化、皮質層の菲薄化、および骨粗鬆症傾向が認められます。酸塩基平衡や残留窒素量に変化はありませんが、血中のl,25(OH)2D3濃度は急激に低下しています。

IV型ビタミンD3欠乏症は、常染色体劣性遺伝または散発性で、主に女児に発症します。この疾患は幼少期に発症し、以下の症状を特徴とします。

• 脚の湾曲、骨格の変形、けいれん;
• 頻繁に脱毛症が見られ、時には歯の異常も見られます。
• 放射線学的には、さまざまな程度のくる病的変化が明らかになります。

リン酸糖尿病の診断

リン酸糖尿病を疑わせる指標の一つは、くる病を患う小児において、標準用量のビタミンD（1日2000～5000IU）を投与しても効果がないことです。しかしながら、かつてリン酸糖尿病を指して用いられていた「ビタミンD抵抗性くる病」という用語は、必ずしも正確ではありません。

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リン酸糖尿病の臨床診断

低リン血症性くる病の患者では、高リン尿症および低リン血症が認められます。血中副甲状腺ホルモン濃度は変化しないか、増加します。一部の患者では、尿細管上皮細胞の副甲状腺ホルモンに対する感受性が低下します。場合によっては、アルカリホスファターゼの活性が上昇することもあります。リン製剤の投与量が不十分な患者では、低カルシウム血症が観察されます。

リン酸糖尿病の機器診断

骨のX線検査では、骨幹端が広くなり、管状骨の皮質層が肥厚していることが分かります。骨中のカルシウム含有量は通常、増加しています。

リン酸糖尿病の鑑別診断

遺伝性リン酸糖尿病は、複合治療によく反応するビタミン D 欠乏性くる病、ド・トニ・ドブレ・ファンコニ症候群、および慢性腎不全のオステオパシーと区別する必要があります。

成人で初めてリン酸糖尿病の症状が現れた場合は、腫瘍性低リン血症性骨軟化症を疑うべきです。この腫瘍随伴症候群の亜型は、皮膚腫瘍（多発性異形成母斑）を含む多くの腫瘍で観察されます。

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リン酸糖尿病の治療

治療は、中性リン酸溶液または錠剤として、リン酸10mg/kgを1日4回経口投与する。リン酸は副甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性があるため、ビタミンDはカルシトリオールとして投与する。開始用量は0.005～0.01mcg/kgを1日1回経口投与し、その後は維持量として0.015～0.03mcg/kgを1日1回経口投与する。リン酸値が上昇し、アルカリホスファターゼ値が低下すると、くる病の症状が消失し、成長速度が上昇する。高カルシウム血症、高カルシウム尿症、および腎機能低下を伴う腎石灰化症が治療を複雑化させる可能性がある。腫瘍性くる病の成人患者では、腎臓の近位尿細管におけるリン酸再吸収を低下させる液性因子を産生する小細胞間葉系腫瘍を切除することで、劇的な改善がみられる。

リン酸糖尿病の治療は、リン製剤（1～2g /日）の導入から始め、次にビタミンDの使用に進むことが推奨されます。この方法では、中程度の量のビタミンDの導入で効果を得ることができます。初期用量は1日あたり20,000～30,000 IUです。4～6週間後、血中リン濃度が正常化し、アルカリホスファターゼの活性が低下し、下肢の骨の痛みが消え、骨組織の構造が回復するまで、毎日10,000～15,000 IUずつ増量します。尿中カルシウム排泄量のモニタリング（サルコビッチテスト）は必須です。中毒症状がなく、尿中カルシウム排泄量が少ない場合は、ビタミンDの用量を増やす兆候です。ほとんどの場合、ビタミンDの最適用量は1日100,000～150,000 IUです。ビタミンDとジホスホネート（キシジフォン）またはオルブライト混合液（混合液80mlを1日5回に分けて投与）の併用が適応となります。骨格系の著しい変形がある場合は、整形外科的治療（四肢の固定）の適応となります。

リン酸糖尿病のI型およびII型は、生涯にわたって良好な予後を示します。II型の成人では、骨格変形はほとんど認められません。III型およびIV型では、生涯にわたるビタミンD療法を継続することで、生涯にわたる予後とミネラル代謝の正常化が良好となります。