小児の遺伝性・代謝性腎症：原因、症状、診断、治療

腎臓および尿路の先天異常は、人口全体の先天異常の最大30%を占めています。遺伝性腎症および腎異形成は、小児期に既に慢性腎不全を合併しており、小児および若年成人の末期慢性腎不全症例の約10%を占めています。個々の症例において「先天性要素」を特定することは、実用上非常に重要です。小児における先天性腎症と後天性腎症の治療には、根本的に異なるアプローチがあります。先天性腎症を背景として発症した後天性腎疾患は、経過、治療アプローチ、予後において特別な特徴を有します。先天性腎症の予防には、しばしば遺伝カウンセリングが必要となります。

臨床症状の観点から、すべての遺伝性および先天性腎症は 7 つのグループに分類できます。

1. 泌尿生殖器系の構造の解剖学的異常：腎臓の数、位置、形状の異常、腎盂および腎杯の構造の異常、尿管、膀胱、尿道の形成異常。このグループには、腎血管およびリンパ管の異常が含まれます。
2. 腎実質欠損を伴う腎組織の形成異常、または腎低形成（正常腎性および乏腎性）
3. 腎臓の分化異常、または異形成：
   • 嚢胞性形態 - 単純性完全異形成、単純性局所性異形成、分節性腎異形成;
   • 嚢胞性異形成 - 局所的嚢胞性または多小嚢胞性嚢胞、完全嚢胞性異形成、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、またはファンコニ腎盂癆、皮質腎異形成。
   • 多発性嚢胞腎には、常染色体優性多発性嚢胞腎（成人型）と常染色体劣性多発性嚢胞腎（乳児型多発性嚢胞腎）の 2 つのタイプがあります。
   • 皮質多発性嚢胞腎、または糸球体嚢胞腎;
   • 先天性家族性ネフローゼおよびフィンランド型ネフローゼを含む小嚢胞性皮質。
4. 一次性および二次性尿細管症。

近位尿細管の障害が主となる原発性尿細管症には、2型腎尿細管性アシドーシス、グリシン尿、腎性白血病、ド・トニ・ドブレ・ファンコニ症候群、リン酸糖尿病、シスチン尿症などがあります。遠位尿細管および集合管の障害が主となる原発性尿細管症には、1型腎尿細管性アシドーシス、腎性尿崩症、偽性高アルドステロン症（リドル症候群）、および偽性低アルドステロン症があります。ファンコニ腎盂腎盂は、尿細管装置全体の障害を伴う尿細管症の一種です。

二次性尿細管症は、遺伝性の代謝病理を伴って発症します。この大きなグループには、ガラクトース血症、肝脳ジストロフィー（ウィルソン・コノバロフ病）、家族性高カルシウム尿症、プリン代謝異常症、原発性副甲状腺機能亢進症、低リン尿症、グリコーゲン症、糖尿病、キサンチン尿症、ロウ症候群、シュウ酸尿症、チロシン症、ファブリー病、フルクトース血症、セリアック病、シスチン症が含まれます。

5. 遺伝性腎炎：アルポート症候群、難聴を伴わない家族性慢性腎炎、多発神経障害を伴う腎炎、家族性良性血尿。
6. 染色体および単一遺伝子症候群の構造における腎疾患および尿路疾患。
7. 胎児性腎腫瘍（ウィルムス腫瘍）。

先天性腎症の一般的な特徴：

1. 病的な産科的病歴と、発端児の病的な妊娠。病的遺伝子（または遺伝子群）の表現型発現は、外的要因の影響下で発現し、病的遺伝子の浸透度は、不利な外的影響下では増加するという事実があります。
2. 通常、早期（6～7歳まで）に発見されます。
3. ほとんどの種類の先天性病変では、代償段階が長く続くため、「偶然の」検出が一般的です。
4. 代償期におけるより詳細な検査では、ネフロンの部分的な尿細管機能の早期低下がしばしば検出されます。
5. 細胞膜不安定性の典型的な徴候：血中エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、2-アミノエチルホスホネート濃度の上昇、尿中ホスホリパーゼ濃度の上昇、結晶尿。これらの障害の顕著な頻度は、明らかに細胞内レベルでの胚発生異常の兆候と考えられる。

小児における遺伝性および代謝性腎症の検査の適応は次のとおりです。

1. 幼児（3～4歳まで）の腎臓病変の検出。
2. 定期検査中に尿中の病変を「ランダムに」検出します。
3. 腎疾患、初期の高血圧、消化器官の慢性疾患、肥満、聴覚および視覚障害のある患者がいる家族における腎疾患の検出。
4. 他の臓器および系（骨格、心臓、血管）の先天異常の存在。腎症の先天性を診断する上で最も重要な徴候は、いわゆる「軽微な」胚発生異常の徴候が5つ以上あること、動脈性低血圧の傾向、およびシュウ酸カルシウム結晶尿です。上記の3つのうち2つが存在する場合、腎症が先天性であるか、または先天性または遺伝性欠陥を背景に尿路系に後天性疾患が発症している確率は75%です。

記載されている先天性腎症の変異の大部分はまれであり、信頼できる症例報告は1件から数十件程度です。個々の遺伝性腎症の詳細な説明は専門文献に記載されています。

臨床的に重要な尿細管障害の 1 つは、重炭酸塩の再吸収、水素イオンの排泄、またはその両方における輸送欠陥のグループであり、腎尿細管性アシドーシス (RTA) として定義されます。このような欠陥の有病率は不明ですが、検出される数より明らかにはるかに高いです。小児における酸調節性腎機能障害の臨床的変異体は、ほとんどの場合、先天性欠損（遺伝性または散発性）です。生後数か月の小児における尿細管性アシドーシスは、腎臓の機能的未熟さの現れである可能性があります。慢性代謝性アシドーシスに対する骨組織からのカルシウムの代償的浸出によって生じる骨変形は、通常、ビタミンD欠乏性くる病の兆候と見なされ、認識されません。通常、12〜14か月齢で、腎臓の酸調節機能を担う酵素系の成熟が起こり、乳児型の尿細管性アシドーシスは自然に治癒します。多くの疾患や中毒により、二次的な尿細管性アシドーシスが発生することがあります。腎尿細管性アシドーシスは、高クロール血症性の代謝性アシドーシスであり、腎尿細管性アシドーシスの値は正常です (血漿陰イオン欠乏)。腎尿細管性アシドーシスの式は、血漿の電気的中性という考えに基づいています。これは簡略化されたギャンブル図から導かれ、血漿中の残留、つまり検出できない陰イオンの濃度を示します。これには、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、および有機酸の陰イオンが含まれます。腎尿細管性アシドーシスの正常値は、12.0±4.0 mmol/l の範囲内で変動します。小児の腎尿細管性アシドーシスは、代謝性アシドーシスに高クロール血症と正常値の腎尿細管性アシドーシスを伴う場合に考えられます。高レベルの代謝性アシドーシス腎尿細管性アシドーシスは、尿細管の酸性化の欠陥ではなく、陰イオンの過剰な生成または不十分な排泄に関連しています。この変異は、糖尿病を背景としたケトアシドーシス、飢餓時、尿毒症、メタノール、トルエン、エチレングリコールによる中毒、低酸素症およびショックによる乳酸アシドーシス状態の発症時に発生します。

臨床的および病態生理学的徴候に基づいて、尿細管性アシドーシスには 3 つのタイプがあります。

• タイプ I - 遠位;
• タイプ II - 近位;
• タイプ III はタイプ I とタイプ II の組み合わせ、またはタイプ I の変異体であり、現在は別個の形式として区別されていません。
• タイプ IV（高カリウム血症）はまれであり、ほぼ成人にのみ発生します。

尿細管性アシドーシスを近位型と遠位型に大まかに分類する方法としては、アンモニウムイオン排泄量を評価することが最も単純です。近位型では、NH4の1日排泄量が正常または増加し_、遠位型では減少します。近位尿細管性アシドーシス(タイプII) - 近位尿細管における重炭酸イオンの再吸収障害と、重炭酸イオン排泄の腎閾値の低下。原発性近位尿細管性アシドーシスの単独型は非常にまれです。文献における近位尿細管性アシドーシスの臨床的記述は非常に多様です。明らかに、II型尿細管性アシドーシスの圧倒的多数は、他の近位尿細管の欠陥を併発しています。最も顕著な症状は成長遅延です。患者は腎石灰化症や尿路結石症を呈することはなく、くる病様変形はまれにしか観察されません。筋力低下や眼筋および外眼筋の病変が現れる場合があります。

遠位尿細管性アシドーシス（I型）は、腎尿細管性アシドーシスの最も一般的な病型です。この病態は、塩化アンモニウム負荷下で尿pHを5.5以下に下げることができない、遠位酸性化の障害により生じます。細胞化学的には、4つの病型が区別されます。

1. A集合管の介在細胞におけるH-ATPase酵素の古典的欠如、すなわち分泌欠如。この酵素はプロトン分泌を担う。
2. 勾配欠損型は、既に分泌されたプロトンの逆流が増加することにより、管腔膜と細胞内環境との間にH濃度の勾配を形成できないことで発現します。腎臓は、最大アルカリ化時に尿_中のCO2分圧を上昇させる能力と、フラセミド負荷に反応して尿を正常に酸性化する能力を保持しています。この変異型は、近位尿細管上皮の細胞内アシドーシスによる二次的な欠陥と見なされる場合があり、最初にアンモニウム排泄量が増加し、それが遠位構造の損傷と、勾配欠損型の尿細管性アシドーシスの発症につながります。したがって、近位尿細管性アシドーシスと遠位尿細管性アシドーシスは、1つのプロセスの初期段階と後期段階と考えることができます。
3. 割合依存型は、上皮透過電位差を維持できないことで発現します。この型は、持続性ではあるものの軽度の代謝性アシドーシスとして発現し、重炭酸塩負荷後、血中-尿中CO2分圧勾配は非常に小さく_なります。
4. 電位依存性変異型は、カリウム排泄障害により高カリウム血症を呈する。成人におけるこの変異型の診断には、アミロライド負荷療法を用いて電位依存性のカリウムイオンおよび水素イオン排泄を阻害し、ブメタミルを用いて刺激する。

腎尿細管性アシドーシス I 型の最も典型的な臨床症状は次のとおりです。著しい成長遅延、思春期前に骨格変形が急激に進行する、多尿が特徴的、周期的に増加する筋力低下を伴う低カリウム血症、持続的な高カルシウム尿症、腎石灰化症および腎結石症が慢性腎不全の発症につながる。形態学的には、若年成人では硬化症に至る慢性尿細管間質性腎炎が確認される。感音難聴の可能性があります。尿細管性アシドーシスのすべての症例で、検査プログラムには必ず聴力検査が含まれます。遠位型の尿細管性アシドーシスの小児では、ほとんどの場合、遺伝的に決定される一次欠陥であると考えられています。家族性および散発性の両方の場合があります。欠陥の伝達は常染色体優性型に従って発生すると想定されていますが、発達した臨床像はホモ接合体でのみ発生します。腎尿細管性アシドーシスの治療は、クエン酸塩混合物とアルカリ性飲料を処方し、二次性副甲状腺機能亢進症を抑制するためにビタミン D を個別の用量で慎重に処方することで慢性アシドーシスを軽減することに限られます。

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