シェーグレン症候群

シェーグレン症候群は、比較的よくみられる結合組織の自己免疫疾患であり、主に中年女性に発症します。関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、強皮症、血管炎、混合性結合組織病、橋本病性甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎といった自己免疫疾患の患者の約30%に発症します。本疾患の遺伝学的決定因子は特定されており（特に、原発性シェーグレン症候群の白人患者におけるHLA-DR3抗原）、その関連が注目されています。

シェーグレン症候群は、原発性の場合もあれば、他の自己免疫疾患によって引き起こされる続発性の場合もあります。同時に、シェーグレン症候群を背景に、関節リウマチに類似した関節炎や、様々な外分泌腺およびその他の臓器の損傷が生じることもあります。シェーグレン症候群特有の症状、すなわち眼、口腔、唾液腺の損傷、自己抗体の検出、そして組織病理学的検査の結果が、この疾患の診断の基礎となります。治療は対症療法です。

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シェーグレン症候群の原因

唾液腺、涙腺、その他の外分泌腺の実質に、CD4^陽性Tリンパ球と少数のBリンパ球が浸潤します。Tリンパ球は炎症性サイトカイン（インターロイキン-2、γ-インターフェロンなど）を産生します。唾液腺管の細胞もまた、分泌管を損傷するサイトカインを産生します。涙腺上皮の萎縮は、角膜と結膜の乾燥（乾性角結膜炎）を引き起こします。耳下腺管細胞へのリンパ球浸潤と増殖は、管腔の狭窄を引き起こし、場合によっては筋上皮島と呼ばれる緻密な細胞構造を形成します。消化管の粘膜および粘膜下層の乾燥、萎縮、および形質細胞とリンパ球の拡散浸潤により、対応する症状（嚥下障害など）の発症につながる可能性があります。

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シェーグレン症候群の症状

多くの場合、この病気は最初に目と口腔に影響を与えますが、時にはこれらのシェーグレン症候群の症状だけが現れることもあります。重症の場合、角膜に重度の損傷が生じ、上皮片が剥がれ（糸状角膜炎）、視力の低下につながることがあります。唾液分泌の減少（口腔乾燥症）は、咀嚼や嚥下の障害、二次的なカンジダ感染、歯の損傷、唾液管結石の形成につながります。さらに、シェーグレン症候群の症状として、嗅覚や味覚の低下が見られます。皮膚の乾燥、鼻、喉頭、咽頭、気管支、膣の粘膜の乾燥も発生する可能性があります。呼吸器の乾燥は、咳や肺の感染症の発症につながる可能性があります。脱毛症の発症も報告されています。患者の3分の1に耳下腺が肥大しており、通常は密度が高く、輪郭が均一で、やや痛みを伴います。慢性のおたふく風邪では、耳下腺の痛みは軽減します。

関節炎は患者の約 3 分の 1 に発症し、関節リウマチの患者に見られる症状と似ています。

シェーグレン症候群の他の症状としては、全身性リンパ節腫脹、レイノー現象、肺実質障害（重篤な場合が多いが、稀）、血管炎（末梢神経および中枢神経系の障害、あるいは紫斑を含む皮膚発疹を伴う場合が稀）、糸球体腎炎、多発性単神経炎などがみられることがあります。腎臓が影響を受けると、尿細管性アシドーシス、集中力の低下、間質性腎炎、腎結石が生じることがあります。シェーグレン症候群患者における偽リンパ腫（悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症など）の発生率は、健常者に比べて40倍高くなります。そのため、これらの病状の綿密なモニタリングが必要です。肝胆道系の慢性疾患、膵炎（膵臓の外分泌部の組織は唾液腺に似ています）、線維性心膜炎を発症する可能性もあります。

シェーグレン症候群の診断

シェーグレン症候群は、擦過傷、ドライアイおよびドライ口腔、唾液腺腫大、紫斑、尿細管性アシドーシスを呈する患者において疑われます。これらの患者には、眼、唾液腺の検査、血清学的検査を含む追加検査が必要です。診断は、眼および口腔の変化、眼科的所見の変化、唾液腺の損傷、自己抗体の存在、特徴的な組織学的変化という6つの基準に基づいて行われます。客観的なものを含む3つ以上の基準を満たす場合は「確実」、4つ以上の基準を満たす場合は「確実」と診断されます。

眼球乾燥症の兆候としては、ドライアイが3ヶ月以上続く、または人工涙液を1日3回以上使用することが挙げられます。ドライアイは、細隙灯顕微鏡検査によっても確認できる場合があります。口腔乾燥症は、唾液腺の腫大、口腔乾燥が3ヶ月以上毎日続く、そして嚥下を助けるために毎日水分を摂取する必要があることなどによって診断されます。

シルマー試験は、ドライアイの重症度を評価するために用いられます。下まぶたの下にろ紙を置き、刺激後5分以内に分泌される涙液の量を測定します。若年者の場合、ろ紙の湿潤部分の長さは通常15mmです。シェーグレン症候群の患者の多くでは、この数値は5mm未満ですが、約15%の患者は偽陽性反応、さらに15%の患者は偽陰性反応を示すことがあります。特異度の高い検査として、ローズベンガルまたはリサミングリーン溶液を含む点眼薬を点眼した際の眼の染色が挙げられます。細隙灯下で観察した場合、蛍光涙液膜の破壊時間が10秒未満であれば、この診断が裏付けられます。

唾液腺の障害は、唾液の分泌量が異常に少ない（15 分間で 1.5 ml 未満）ことで確認されます。唾液の分泌量は、直接記録、唾液腺造影法、または唾液腺シンチグラフィーで評価されますが、これらの検査はあまり頻繁に使用されません。

血清学的基準は感度および特異度が限られており、シェーグレン症候群抗原（Ro/SS-A）に対する抗体、核抗原（LaまたはSS-Bと表記）に対する抗体、抗核抗体、または抗ガンマグロブリン抗体が含まれます。患者の70%以上で血清中にリウマトイド因子が検出され、70%で赤沈亢進が認められ、33%で貧血が認められ、25%以上で白血球減少が認められます。

診断が不明確な場合は、頬粘膜の小唾液腺の生検が必要です。組織学的変化としては、腺房組織の萎縮を伴うリンパ球の大量集積が認められます。

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シェーグレン症候群の治療

シェーグレン症候群の病因的治療法は、現在まで開発されていません。ドライアイの場合は、特別な点眼薬（人工涙液）を使用する必要があります。人工涙液は処方箋なしで購入でき、1日4回または必要に応じて点眼します。皮膚や膣の乾燥には、潤滑剤を使用します。

口腔粘膜が乾燥している場合は、一日中少量ずつ水分を摂り続け、無糖ガムを噛み、カルボキシメチルセルロースを含む人工唾液（洗口液）を使用すると効果的です。さらに、唾液分泌を抑制する薬剤（抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、抗コリン薬）の使用は避けるべきです。徹底した口腔衛生と定期的な歯科検診が必要です。唾石が形成された場合は、唾液腺組織を傷つけることなく、直ちに除去する必要があります。唾液腺の突然の肥大による痛みは、温罨法と鎮痛剤で最も効果的に緩和されます。シェーグレン症候群の治療には、ピロカルピン（経口投与で5mg、1日3～4回）または塩酸セビメリン（30mg）が唾液分泌を促進しますが、これらの薬剤は気管支痙攣および閉塞隅角緑内障には禁忌です。

結合組織障害の徴候が現れる場合（例：重度の血管炎または内臓障害が発現した場合）、シェーグレン症候群の治療にはグルココルチコイド（例：プレドニゾロン1mg/kgを1日1回経口投与）またはシクロホスファミド（5mg/kgを1日1回経口投与）が用いられる。関節痛はヒドロキシクロロキン（200～400mgを1日1回経口投与）による治療で良好な反応を示す。

シェーグレン症候群の予後はどのようなものですか?

シェーグレン症候群は慢性疾患であり、肺感染症、そしてより一般的には腎不全やリンパ腫の結果として死に至ることもあります。他の結合組織病変との関連は予後を悪化させます。