カポジ肉腫

カポジ肉腫（同義語：特発性多発出血性肉腫、カポジ血管腫症、カポジ血管肉腫）は、皮膚や粘膜器官に影響を及ぼす血管起源の多巣性悪性腫瘍です。

男性は女性よりも病気になる可能性がはるかに高いです。アフリカでは発生率が高く、コンゴでは悪性腫瘍全体の9%を占めています。

カポジ肉腫は40歳から70歳までの人に影響を及ぼします。

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カポジ肉腫の原因

カポジ肉腫の原因と病態は十分に研究されていません。この疾患はおそらくウイルス性であるとの報告があります。免疫抑制効果と発癌効果の両方を引き起こす、未だ特定されていない特殊なウイルスが存在します。AA Kalamkaryan ら (1986) は、他の疾患に対して免疫抑制療法を受けている患者にカポジ肉腫が発生することを観察しました。この形態のカポジ肉腫の臨床的特徴は、内臓への損傷を伴う急速な進行に表れており、免疫抑制型 (免疫依存性) と区別する根拠となりました。これは、エイズ患者におけるカポジ肉腫の高頻度発生 (IL Ziegler ら (1987) によると 10～25%) によっても裏付けられています。カポジ肉腫患者の腫瘍組織から、新しいウイルスであるヒトヘルペスウイルス 8 型の DNA が分離されました。例えば、サイトメガロウイルス（CMV）感染の存在は、血清学的およびウイルス学的研究、ならびにCMVの内皮細胞への親和性やその発癌性によって確認されています。一方、一部の科学者は、内皮細胞の「形質転換」は、特異的な腫瘍増殖因子（TGF）の分泌によって媒介される可能性があると考えています。TGFの内因性産生は、継続的な細胞分裂を刺激し、結果として局所的または広範囲にわたる内皮細胞増殖巣の形成につながる可能性があります。

カポジ肉腫およびエイズ患者から分離されたTリンパ球向性ウイルス（HTLV-III）の重要な役割について、ある見解が示されています。この場合、鍵となる役割はTリンパ球の損傷にあります。

一部の科学者は、カポジ肉腫は血液とリンパ管の内皮で発生し、真の悪性腫瘍ではなく、体液性因子の影響下で起こる内皮細胞の顕著な増殖であると考えています。

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カポジ肉腫の病態形態

病理像は、要素の存在期間と形態学的要素の優位性によって多形性を示します。疾患の初期段階（斑点状の要素、表在性プラーク）では、真皮網状層に様々な大きさの血管周囲増殖物が認められます。増殖物は大きな核を持つ円形細胞で構成され、その中にリンパ球要素、組織球、そして時には形質細胞が見られます。増殖物にはしばしば血管が形成され、同心円状に位置する細長い細胞のクラスターを形成します。所々に出血巣とヘモジデリン沈着が検出されますが、これはカポジ肉腫の初期段階の特徴です。より成熟した要素（結節、浸潤プラーク、リンパ節）では、増殖細胞と新たに形成された紡錘形細胞のいずれかの要素の優位性によって、組織学的像はいくつかのバリエーションを示します。血管成分が優位な場合（血管腫型）には、病変内に多数の血管が認められます。これらの血管には、既存の血管と新たに形成された血管の両方が含まれ、分化の段階も様々です。これらの血管は、毛細血管、細動脈、細静脈、リンパ管裂など、様々な種類に分類されます。多くの薄壁血管が急激に拡張し、血液で満たされ、「血の湖」のような空洞を形成します。リンパ管の増殖が優位となる場合もあり、特に一部の血管が嚢胞状に拡張している場合は、リンパ管腫の所見に類似することがあります。

増殖巣では、細長い細胞（線維芽細胞型）が様々な方向に絡み合った束を形成します。これらの細胞は、線維芽細胞に類似した構造を持つ細長い核を有しています。電子顕微鏡観察により、細胞質には多数のリボソームとポリソーム、液胞、拡張した小胞体槽、リソソーム構造が含まれていることが明らかになりました。核は大きな核小体を有し、細長く伸びています。ヘテロクロマチンは核膜付近に分布しています。

細胞の中には、細胞質内に多数のリソソーム構造、小胞体の急激に拡張した槽の存在を特徴とする、非常に活発な形態が相当数存在します。有糸分裂も非常に多く見られます。紡錘形細胞の増殖は、真皮の全層を占めるほど拡散することもあれば、結合組織被膜に囲まれた結節状に限定されることもあります。紡錘形細胞の間には、自由に横たわる赤血球、新生血管の内腔、出血が観察されます。

混合型では、組織学的に血管腫性変化と紡錘細胞の増殖の両方が検出されます。これらの症例では、組織中にヘモジデリンが多く存在します。

退行性病巣では、線維芽細胞性変化が徐々に進行し、血管の退縮、均質化、そして時にはコラーゲン基質の硝子化を伴います。しかし、このような症例においても、リンパ球成分と形質細胞が混在する円形の若い未分化細胞の血管周囲増殖や、病態の更なる進行を示す形態学的表現である血管の新生がしばしば観察されます。

カポジ肉腫の組織学的画像には、病気の臨床像や経過との類似性はなく、いずれかの構造的要素（血管腫性、線維芽細胞性、混合性）が優位であるだけであることに留意する必要があります。

カポジ肉腫の組織発生

カポジ肉腫の組織発生に関する研究は数多くあるにもかかわらず、その特徴的な紡錘形細胞の起源と収束については未だ十分に解明されていない。超微細構造データによると、腫瘍は主に内皮細胞と線維芽細胞様要素を有する細胞で構成されており、その中には主に非定型リンパ球が含まれている。内皮細胞由来の細胞は通常、基底膜に囲まれており、線維芽細胞様細胞は高い機能活性の兆候を示している。一方、リンパ球は、電子密度が高く非常に狭い細胞質を持ち、細胞小器官はほとんど存在せず、電子密度の高い核を有しており、これはその弱い活性を示している。後者は、リンパ球が腫瘍要素から光空間によって隔てられており、接触していないという事実によっても裏付けられている。

単核食細胞系の概念に基づく最近の研究では、免疫応答および腫瘍増殖のプロセスに内皮細胞と間質線維芽細胞が関与している可能性が示唆されています。ER Aschidaら（1981）は、内皮細胞がTリンパ球を活性化することで免疫反応に関与することを発見しました。内皮細胞は、表面にIgGのFc断片と補体のC3成分に対する受容体を有しています。血管新生を刺激する能力を持つプロスタグランジンE1やヘパリンなどの様々なメディエーターを分泌する免疫担当細胞と相互作用することができます。多くのカポジ肉腫細胞において、内皮マーカーである第VIII因子抗原（内皮細胞に特異的なタンパク質）が免疫形態学的に検出されたことから、これらの細胞は内皮由来であることが示唆されています。IA Kazantsevaら（1981）は、内皮細胞がTリンパ球を活性化することで免疫反応に関与していることを発見しました。 （1986）は、電子顕微鏡、免疫形態学的手法、ラジオオートグラフィーを用いた病変生検の包括的な研究の結果、腫瘍要素の起源が、高い機能活性を示す内皮細胞および血管周囲線維芽細胞様細胞であることが確認された。また、特に紡錘形細胞を多数含む結節要素において、IV型コラーゲン、すなわち内皮細胞と血管周囲細胞の両方で産生される基底膜コラーゲンの含有量が高いことを明らかにした。ラジオオートグラフィー研究により、増殖中の毛細血管の内皮細胞と血管周囲細胞の両方に3H-チミジンが積極的に取り込まれていることが証明された。^これは、DNA合成が活発で、有糸分裂を開始する能力があることを示している。

提示されたデータの分析により、内皮細胞と血管周囲の多能性未分化細胞の両方がカポジ肉腫の組織形成に関与していると考えられる根拠が得られた。

組織病理学

組織学的には、血管の無秩序な形成と紡錘形細胞の増殖という 2 つの主な特徴が区別されます。

初期段階（斑点状の要素、表在性プラーク）では、真皮の網状層に血管周囲浸潤が検出され、これは大きな核を持つ丸い細胞（リンパ要素、組織球、まれに形質細胞）で構成されています。増殖部には血管、小出血巣、ヘモジデリン沈着がしばしば見られ、これはカポジ肉腫の初期段階においても特徴的な所見です。より成熟した要素（結節、浸潤性プラーク、結節性腫瘍形成）は、血管増殖（血管腫様変異）と紡錘形細胞の形成（線維芽細胞様変異）を特徴とします。増殖巣には紡錘形細胞があり、それらは異なる方向に絡み合った糸の形で存在します。これらの細胞は線維芽細胞に似た構造の細長い核を持っています。ヘモジデリン沈着を伴う局所出血、血管腫性変化、紡錘細胞の増殖が起こる可能性があります。

カポジ肉腫の症状

カポジ肉腫の臨床症状は多様で、病気の持続期間に依存します。初期段階では、様々な大きさや形の赤みがかった青みがかった斑点、ピンク色、そして青色の結節性要素が現れます。その後、発疹は様々な大きさの浸潤した結節性要素の形を取り、赤みがかった青色に茶色がかった色合いを帯びます。結節は融合して大きな凹凸のある病巣を形成し、激しい痛みを伴う潰瘍を形成して潰瘍化することもあります。病変の領域では、皮膚が濃く浮腫状で青紫色を呈することがよくあります。病巣は主に四肢末端部の皮膚に局在し、表在静脈の近くにある傾向があります。AA Kalamkaryan らによると、 (1986)、IL Ziegler (1987)によると、93.8%の症例が下肢、主に足部と脛の前外側部に発症します。病変は左右対称であることが特徴的です。しかし、皮膚や粘膜の他の部位も侵される可能性があります。

病気の経過は急性、亜急性、慢性の3段階に分けられます。急性期は、発熱を伴う急速な症状の進行と、四肢、顔面、体幹に多発性の結節性病変として現れる全身性皮膚病変が特徴です。リンパ節や内臓の病変も伴います。病期間は2ヶ月から2年です。亜急性期では、発疹の全身化は比較的稀です。慢性期では、発疹が徐々に進行し、斑状結節性および局面性に変化します。病期間は8年から10年以上です。

カポジ肉腫の臨床形態

現在、カポジ肉腫の臨床病型は、古典型（散発性、ヨーロッパ型）、風土病型（アフリカ型）、流行性、医原性（免疫依存性、免疫抑制性）に分類されています。病状の進行に応じて、急性型、亜急性型、慢性型に分類されます。

この病気の最も一般的な形態は、斑点、結節、浸潤性プラーク、リンパ節、腫瘍の存在を特徴とする古典的な形態です。

ほとんどの患者では、発疹は斑点状の要素の出現から始まり、1/3 では結節の出現から始まり、少数では浮腫の出現から始まります。

原発病変は、四肢、特に下肢の皮膚、特に脚の背側、および脛の前面に最も多く見られます。しかし、発疹要素は他の皮膚部位（耳介、眼瞼、頬、硬口蓋、陰茎）にも現れることがあります。病気が完全に進行する過程では、ほぼすべての患者（95%）で、発疹は広範囲かつ対称的に広がります。したがって、カポジ肉腫の特徴は、発疹の多巣性、有病率、および対称性です。

カポジ肉腫は、レンズ豆大から1cm以上の大きさの、赤みがかった青みがかった、または赤みがかった茶色の境界明瞭な斑点の出現から始まります。時間の経過とともに、斑点は徐々に大きくなり、直径5cmに達すると、通常は赤みがかった青みがかった色から暗褐色へと変化します。斑点の表面は滑らかで、灰色がかった鱗屑で覆われる場合もあります。その後、斑点の背景に浸潤したプラーク、結節、結節が現れます。

結果として生じる結節は小さなエンドウ豆大で、球形または扁平で、最初はピンク色ですが、最終的には茶色に変化します。結節は単独で現れる場合もあれば、集団で現れ、融合して大きなプラークまたは結節を形成する場合もあります。

浸潤性プラークは1cmから子供の手のひらほどの大きさで、多くの場合は丸く、まれに楕円形をしています。病気の初期にはプラークの表面は凹凸がありますが、時間が経つにつれて乳頭腫状の成長で覆われるようになります。大きなエンドウ豆大からヘーゼルナッツ大までの半球状の腫瘍は、正常な皮膚のレベルより明らかに盛り上がっています。病気の初期の色は赤みがかった青みがかっていますが、後に青みがかった茶色がかった色になります。腫瘍の崩壊の結果として、まれに浸潤性プラーク、青紫色のわずかに反転した縁と塊状の血まみれの壊疽の底を持つ不規則な輪郭の深い潰瘍が現れます。特徴的な兆候は、患肢の腫れとリンパうっ滞、象皮病の発症です。

腫れが病気の初期症状となることもあります。患者は主観的に、かゆみや灼熱感に悩まされ、潰瘍が生じた場合には鋭く耐え難い痛みを感じます。口腔粘膜が病理学的過程にしばしば関与しています。この場合、発疹は軟口蓋、硬口蓋、頬、唇、舌、咽頭、喉頭に現れます。結節性腫瘍様および浸潤性の形成は、周囲の粘膜とは色が大きく異なり、チェリーレッド色をしています。内臓、リンパ節、筋骨格系の病変も観察されます。

病気の経過が長いほど、個々の病巣は退縮します。完全な自然寛解は極めて稀です（患者の2%）。

風土病性カポジ肉腫は主に若年層に見られ、特に男性に多く見られます。この病型は、結節性、浸潤性、腫瘍性の形成を呈し、主に四肢に発生します。リンパ節が侵されることはほとんどありません。風土病性カポジ肉腫のリンパ節腫脹型は、主に10歳以下のアフリカの小児に発生します。顕著な多発リンパ節腫脹を伴う悪性経過と、病理学的過程における内臓の急速な侵襲が認められます。発疹は放射線療法と化学療法に非常に敏感です。再発は古典型よりも早く起こります。予後は不良で、患者は5ヶ月から2年以内に死亡します。

流行性カポジ肉腫は、エイズマーカーの一種です。流行性カポジ肉腫は、典型的なカポジ肉腫とは異なり、より進行が速く、リンパ節を含む複数の皮膚病変と、内臓への急速な転移を伴います。

カポジ肉腫の医原性（免疫抑制性）形態は、細胞増殖抑制剤を投与された癌患者および腎臓移植後に免疫抑制剤を投与された人に発生します。

カポジ肉腫のまれで特徴的な形態（肥大性、骨様、化膿性肉芽腫など）についても説明します。

カポジ肉腫の急性型は、病変の全身的拡大と内臓への浸潤を伴い、急速に進行する特徴があります。患者の全身状態の著しい悪化が認められ、発症から数ヶ月後に致命的な転帰に至ることもあります。

亜急性型では、急性型とは対照的に、発疹がゆっくりと全身に広がります。3～5年後には致死的な転帰となります。

カポジ肉腫の慢性型は最長 10 年以上にわたって良性に進行します。

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カポジ肉腫の鑑別診断

カポジ肉腫は、偽カポジ肉腫、化膿性肉芽腫、黒色腫、平滑筋腫、血管平滑筋肉腫と区別する必要があります。

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カポジ肉腫の治療

現在、疾患の臨床像に応じて、単剤療法または多剤併用療法（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロスピジン）が用いられています。治療効果は、インターフェロンα2（ビフェロン）やインターフェロン誘導剤の使用によって高まります。

局所治療には放射線療法が用いられますが、これは広範囲に腫瘍が形成されている場合に行われます。単回投与量は8g、総投与量は最大30gです。病変部への細胞増殖抑制剤の注射が処方されます（ビンブラスチン：腫瘍面積1cm ²あたり0.1mg ）。表面から突出しているリンパ節は、外科的切除または凍結療法によって除去されます。