軟骨無形成症

まれな先天性疾患は数多くありますが、その 1 つが骨の成長障害である軟骨無形成症で、重度の不均衡な低身長を引き起こします。

ICD-10の発達異常の項では、管状骨と脊椎の成長異常を伴うこのタイプの遺伝性骨軟骨異形成症のコードはQ77.4である[ 1 ]。

疫学

軟骨無形成症の有病率については、様々な研究による統計データが曖昧です。この異常は新生児1万人に1人の割合で発生すると主張する研究もあれば、2万6千人から2万8千人に1人の割合で発生すると主張する研究もあり、さらに10万人に4人から15人の割合で発生すると主張する研究もあります。[ 2 ]

また、父親が50歳以上の場合、子供の軟骨無形成症の発症率は新生児1875人に1人という情報もあります。

原因 アコンドロプラシア

軟骨無形成症の原因は骨形成の障害であり、特に骨格の管状骨の骨幹部における子宮内骨化の一種である軟骨内骨化により、軟骨が骨組織へと変化します。詳細については、「骨の発達と成長」をご覧ください。

長管骨の骨化障害、すなわち胎児性軟骨形成不全症は、膜チロシンキナーゼ遺伝子である線維芽細胞増殖因子受容体3（染色体4p16.3上のFGFR3）の変異によって起こり、細胞の成長と分化に影響を与えます。FGFR3の変異の存在は、遺伝的不安定性および染色体数の変化（異数性）と関連しています。

軟骨無形成症は常染色体優性遺伝形質として子供に伝わります。つまり、子供は一対の非性染色体（常染色体）上に、変異遺伝子（優性遺伝子）と正常遺伝子をそれぞれ1つずつ受け継ぎます。したがって、この欠陥の遺伝形式は常染色体優性であり、この遺伝子の対立遺伝子の組み合わせ（遺伝子型）が交配されると、50%の子孫に異常が現れる可能性があります。

さらに、突然変異は散発的に起こる可能性があり、実際のところ、軟骨無形成症の子どもの 80 % は正常な身長の両親から生まれています。

危険因子

軟骨無形成症の子どもの出生における主な危険因子は遺伝です。両親のどちらかがこの異常を持つ場合、病気の子どもが生まれる確率は50%と推定されます。両親がこの異常を持つ場合も同じく50%ですが、ホモ接合性軟骨無形成症のリスクが25%あり、出生前または乳児期早期の死亡につながります。

父親の年齢（40歳以上）が高くなると、FGFR3遺伝子の新たな変異（de novo変異）のリスクが高まります。

病因

軟骨無形成症の病因を説明する専門家は、成長板の軟骨組織の細胞（軟骨細胞）の分裂、分化、アポトーシス、および骨格の正常な発達（骨形成と骨組織の石灰化）の調節における膜貫通タンパク質チロシンタンパク質キナーゼ（FGFR3 遺伝子によってコード化されている）の重要性を強調しています。

胚発生過程において、遺伝子変異が存在すると、線維芽細胞増殖因子3の受容体の活性が高まります。その機能亢進は、細胞シグナル伝達およびこのタンパク質の細胞外領域とポリペプチド線維芽細胞増殖因子（FGF）との相互作用を阻害します。その結果、軟骨細胞の増殖期が短縮し、分化が予想よりも早く始まるという障害が生じます。これらすべてが、頭蓋骨の不適切な形成と癒合、そして骨格形成異常（長骨の減少）につながり、顕著な低身長または小人症を伴います。

また、小人症の症例の3分の2は軟骨形成不全症と関連しています。

症状 アコンドロプラシア

異常な骨の成長は、次のような軟骨形成不全症の臨床症状を引き起こします。

• 成人の平均身長が 123 ～ 134 cm の著しい低身長 (不均衡な小人症)。
• 比較的正常な胴体の大きさで、下肢と上肢の近位部が短縮している。
• 指と足の指が短くなる。
• 頭部の肥大（巨頭症または巨頭症）[ 3 ]
• 突出した額と顔の中央部の形成不全（鼻梁の陥没）という形で現れる特定の顔の特徴。
• 頭頸部接合部が狭い。軟骨無形成症の乳児の中には、生後1年以内に頭頸部接合部に関連する合併症で死亡する人もいます。集団研究によると、評価と介入がない場合、この死亡リスクは7.5%にも達する可能性があることが示唆されています。[ 4 ]
• 中耳機能障害はしばしば問題となり[ 5 ]、適切に治療されない場合、言語発達を妨げるほど重度の伝音難聴につながる可能性があります。半数以上の小児は圧平衡チューブを必要とします[ 6 ]。全体として、軟骨無形成症患者の約40%は機能的に有意な難聴を有しています。表出言語発達も遅れることが多いですが、難聴と表出言語障害の関連性の強さは疑問視されています。
• 軟骨無形成症患者では、脛骨の弯曲が非常によく見られます。未治療の成人の90%以上が、ある程度の弯曲を呈しています。[ 7 ] 「弯曲」とは、実際には、脛骨の外側傾斜、内捻転、膝関節の動的不安定性が組み合わさって生じる複雑な変形です。[ 8 ]

軟骨無形成症の乳児は筋緊張低下を特徴とし、そのため運動技能の習得や歩行開始が遅れます。この発達障害は知能や認知能力に影響を与えません。[ 9 ]、[ 10 ]

結果と合併症

このタイプの遺伝性骨軟骨異形成症は、次のような合併症と結果によって特徴付けられます。

• 再発性耳感染症;
• 閉塞性睡眠時無呼吸症;
• 水頭症;
• 不正咬合と曲がった歯：
• 歩行の変化を伴う脚の変形（内反または外反）
• 腰椎の肥大前弯またはその湾曲（胸腰椎後弯症または腰椎側弯症） - 歩行時の腰痛を伴う。
• 関節痛（骨の位置が正しくないことや神経根の圧迫による）
• 脊柱管狭窄症と脊髄圧迫症：成人期に最もよくみられる疾患は、L1～L4 に影響を及ぼす症候性の脊柱管狭窄症です。症状は、運動によって引き起こされる間欠的で可逆的な跛行から、重度で不可逆的な脚の機能不全や尿閉にまで及びます。[ 11 ] 跛行と脊柱管狭窄症は、感覚症状（しびれ、疼痛、重だるさ）と運動症状（脱力、よろめき、歩行持久力の低下）の両方を引き起こします。血管性跛行は、起立および歩行後の血管の腫脹により起こり、安静にすることで完全に回復します。脊柱管狭窄症は、脊柱管の狭窄骨による脊髄または神経根の実際の病変であり、症状は不可逆的です。特定の皮膚分節に局在する症状は、特定の神経根孔の狭窄により生じる場合があります。
• 胸壁の縮小により肺の成長が制限され、肺機能が低下する（重度の息切れ）。乳児期には、軟骨無形成症の少数の患者に閉塞性肺疾患がみられる。乳房の縮小と胸郭コンプライアンスの増加が相まって、肺活量の減少と閉塞性肺疾患が生じる[ 12 ] 。

その他の整形外科的問題

• 関節の弱化。小児期にはほとんどの関節が過可動性です。一般的に、これは膝の不安定性を引き起こす場合を除き、ほとんど影響はありません。
• 円板状外側半月板：この最近特定された構造異常は、一部の人に慢性的な膝の痛みを引き起こす可能性がある。[ 13 ]
• 関節炎：軟骨無形成症の場合と同様に、FGFR-3の恒常活性化は関節炎の発症を予防する可能性がある。[ 14 ]
• 黒色表皮腫は、軟骨無形成症患者の約10％に認められます。[ 15 ] この集団では、高インスリン血症や悪性腫瘍を反映するものではありません。

FGFR3遺伝子の1138番目の両アレル病原性変異によって引き起こされるホモ接合性軟骨無形成症は、軟骨無形成症とは質的に異なる放射線学的所見を示す重篤な疾患です。胸壁の狭小化による呼吸不全と頸髄延髄狭窄による神経学的欠損により、早期死亡に至ることがあります[Hall 1988]。

診断 アコンドロプラシア

ほとんどの患者において、軟骨無形成症の診断は特徴的な臨床症状とX線画像所見に基づいて下されます。乳児の場合や症状が一部欠如している場合は、核型分析などの遺伝子検査によって確定診断が下されます。[ 16 ]

分子遺伝学的方法を用いた出生前診断を行う場合、羊水または絨毛膜絨毛サンプルの分析を行うことができる。

妊娠22週以降、胎児の超音波検査で軟骨無形成症の兆候（四肢の短縮と典型的な顔の特徴）が観察されます。

機器による診断には、骨格のX線検査や骨の超音波検査も含まれます。X線検査では、後頭孔が狭く比較的小さな頭蓋底を持つ大きな頭蓋骨、短い管状骨と短縮した肋骨、短く扁平化した椎体、狭まった脊柱管、腸骨翼の縮小といったデータに基づいて診断が確定されます。

差動診断

下垂体性小人症、先天性脊椎骨端線異形成症および骨異形成症、軟骨低形成症、シェレシェフスキー・ターナー症候群およびヌーナン症候群、偽性軟骨形成不全症との鑑別診断が必要です。偽性軟骨形成不全症と軟骨形成不全症の違いは、偽性軟骨形成不全症の小人症患者では、頭の大きさと顔貌は正常であるということです。

処理 アコンドロプラシア

軟骨無形成症の小児のケアに関する推奨事項は、米国小児科学会遺伝委員会によって概説されています。これらの推奨事項はガイダンスを提供することを目的としており、個々の意思決定に代わるものではありません。最近のレビュー[Pauli & Botto 2020]にもガイドラインが含まれています。骨格異形成症の治療を専門とする専門クリニックがあり、その推奨事項はこれらの一般的な推奨事項と若干異なる場合があります。

推奨事項には以下が含まれます (ただし、これらに限定されません)。

水頭症。頭蓋内圧亢進の兆候や症状（例：頭部成長の加速、泉門の持続的な膨隆、顔面の表在静脈の顕著な肥大、易刺激性、嘔吐、視力変化、頭痛）が現れた場合は、脳神経外科医への紹介が必要です。

軟骨無形成症における水頭症の推定病因は、頸静脈孔狭窄による頭蓋内静脈圧の上昇である。そのため、標準的な治療法は脳室腹腔シャント術である。しかし、一部の症例では内視鏡的第三脳室造設術が有効な場合があり[ 17 ]、頭頸部狭窄による第四脳室出口閉塞など、他のメカニズムが関与している可能性を示唆している[ 18 ] 。

頭頸部移行部狭窄。後頭下除圧の必要性を最もよく予測する因子：

• 下肢の反射亢進またはクローヌス
• 睡眠ポリグラフ検査による中枢性低呼吸
• 頭頸部移行部のCT検査で測定した大後頭孔の大きさの減少を、軟骨無形成症の小児の標準値と比較した。[ 19 ]
• 最近では、手術を決定する際に考慮すべきもうひとつの要素として、脊髄圧迫や T2 強調信号異常の証拠が示唆されています。

明らかな症状のある圧迫の兆候がある場合は、減圧手術を行うために小児脳神経外科医に緊急に紹介する必要がある。[ 20 ]

閉塞性睡眠時無呼吸症の治療には以下のようなものがあります:

• アデノ扁桃切除術
• 気道陽圧
• 極端な場合には気管切開
• 減量

これらの介入は睡眠障害の改善と神経機能の改善をもたらす可能性がある。[ 21 ]

まれに、気管切開を必要とするほど閉塞が重篤な場合には、中顔面前進手術が上気道閉塞を軽減するために使用されています。[ 22 ]

中耳機能障害。頻繁な中耳炎、中耳液の持続、そしてそれに伴う難聴は、必要に応じて積極的に治療する必要があります。7歳または8歳までチューブが必要となることが多いため、長期のチューブ挿入が推奨されます。[ 23 ]

どの年齢でも問題が発生した場合は、適切な治療方法を使用することをお勧めします。

低身長。いくつかの研究では、成長ホルモン（GH）療法が低身長性軟骨無形成症の治療法として有効であると評価されている。[ 24 ]

全体的に、これらおよびその他のシリーズは、当初は成長が加速していることを示していますが、時間の経過とともにその効果は減少します。

平均すると、成人の身長の増加はわずか約 3 cm と予想されます。

様々な技術を用いた四肢延長術は、一部の患者にとって依然として選択肢であり、最大30～35cmの身長の延長が達成可能です。[ 25 ] 合併症は多く、重篤な場合もあります。

こうした手術を6歳から8歳という早い年齢で行うことを支持する人もいますが、多くの小児科医、臨床遺伝学者、倫理学者は、若者が十分な情報を得た上で決定を下せるようになるまでこうした手術を延期することを提唱しています。

少なくとも北米では、高度な四肢延長手術を受ける患者はごくわずかです。リトル・ピープル・オブ・アメリカ医療諮問委員会は、高度な四肢延長手術の使用に関する声明を発表しました。

肥満：肥満予防は幼少期から始めるべきです。カロリー必要量は低いものの、標準的な肥満治療は軟骨無形成症患者にも効果があるはずです。[ 26 ]

軟骨無形成症特有の標準体重と身長体重曲線を用いて、進行状況を追跡する必要があります。これらの曲線は完璧な身長体重曲線ではなく、軟骨無形成症の患者から得られた数千のデータポイントから導き出されたものであることに留意することが重要です。

体格指数（BMI）の基準は16歳以下の子供を対象に開発されました。[ 27 ] BMIは軟骨無形成症の成人向けに標準化されていません。平均身長のBMI曲線と比較すると誤解を招く結果になります。[ 28 ]

内反変形。軟骨無形成症に精通した医師または整形外科医による年1回の整形外科的フォローアップが推奨される。外科的介入の基準が公表されている。[ 29 ]

進行性の症状性弯曲がみられる場合は、整形外科医への紹介が必要です。無症状の内反変形自体は、通常、外科的矯正を必要としません。様々な治療法（例えば、8枚のプレートを用いた誘導成長、外反骨切り術、回旋骨切り術など）が選択可能です。治療選択肢の結果を比較した対照試験はありません。

後弯症。軟骨無形成症の乳児は、しばしば柔軟な後弯症を呈します。固定角状後弯症の発症を防ぐための対策があり、これには柔軟なベビーカー、ブランコ、ベビーキャリアの使用を避けることが含まれます。支えのない状態での座位は避け、赤ちゃんを抱っこする際は常に背中に圧力をかけるようにしてください。

• ほとんどの子供では、正しい姿勢を取り歩き始めると脊柱後弯症が大幅に改善するか、解消されます。[ 30 ]
• 体幹の筋力が増強し、歩行を開始した後も自然に症状が改善しない小児では、通常、装具療法で胸腰椎後弯症の持続を予防するのに十分である。[ 31 ]
• 重度の脊柱後弯症が持続する場合は、神経学的合併症を予防するために脊椎手術が必要になる場合がある。[ 32 ]

脊柱管狭窄症: 脊柱管狭窄症の重篤な兆候や症状が現れた場合は、外科専門医への緊急紹介が必要です。

通常は、広範囲椎弓切除術が推奨されます。この手術の妥当性は、椎間板レベル（胸椎または腰椎など）と狭窄の程度によって異なります。症状発現後、早期に手術を受けた患者ほど、転帰が良好で機能改善が見られました[ 33 ]。

予防接種：軟骨無形成症は、すべての定期予防接種を妨げるものではありません。呼吸器系疾患のリスクが高まるため、DTaP、肺炎球菌、インフルエンザワクチンの接種が特に重要です。

適応ニーズ：低身長のため、環境の調整が必要になる場合があります。学校では、スツール、低い照明スイッチ、適切な高さのトイレ、その他のアクセシビリティ対策、低い机、椅子の前のフットレストなどが含まれます。緊急時には、すべての子どもが自力で建物から避難できるようにする必要があります。小さな手や弱い腱は、微細運動能力の発達を阻害する可能性があります。適切な支援としては、小さめのキーボード、重みのあるペン、滑らかな筆記面の使用などが挙げられます。ほとんどの子どもは、IEP（個別教育計画）または504プラン（504プラン）を策定する必要があります。

乗馬にはペダル延長がほぼ必須です。低いテーブル、小さいキーボード、ステップ、トイレへのアクセスなど、ワークステーションの改造も必要になる場合があります。

社会化: 軟骨無形成症に伴う非常に顕著な低身長のため、罹患した個人とその家族は社会化や学校への適応が困難になる場合があります。

Little People of America, Inc (LPA) などのサポート グループは、仲間からのサポート、個人の模範、社会認識プログラムを通じて、家族がこれらの問題に対処するのを支援できます。

雇用、教育、障害者の権利、低身長児の養子縁組、医療問題、適切な衣服、補助器具、子育てに関する情報は、全国ニュースレター、セミナー、ワークショップを通じて入手できます。

この先天性欠損症を治せる薬や非薬物療法は存在しません。

理学療法が最も一般的に使用されていますが、水頭症（シャント術または内視鏡的脳室造設術による）、肥満、[ 34 ]無呼吸、[ 35 ]中耳炎、または脊柱管狭窄症に対しても治療が必要なことがあります。

一部のクリニックでは、子供が5歳から7歳になると、外科的治療を行います。手術と特殊な整形外科機器を使用して、脛、大腿、さらには肩の骨を延長したり、変形を矯正したりする治療を3段階から4段階に分けて行い、各段階は最大6か月から12か月続きます。

研究中の治療法

C型ナトリウム利尿ペプチド類似体の投与は臨床試験中です。初期試験の結果では、忍容性が良好で、軟骨無形成症の小児においてベースラインからの成長速度の上昇が認められました（試験実施施設）。[ 36 ] 結合型C型ナトリウム利尿ペプチドも現在臨床試験中です。[ 37 ] その他の検討対象としては、チロシンキナーゼ阻害薬 [ 38 ]、メクリジン [ 39 ]、可溶性組換えヒトFGFR3デコイなどがあります。[ 40 ]

さまざまな疾患や症状に関する臨床試験に関する情報については、米国の clinicaltrials.gov およびヨーロッパの EU Clinical Trials Registry を検索してください。

防止

唯一の予防策は先天性疾患の出生前診断である。[ 41 ]、[ 42 ]

予測

軟骨無形成症の人はどれくらい生きられるのでしょうか？平均寿命より約10年短いです。

骨組織や関節の病理学的変化は、自己管理や移動能力の制限につながるため、この診断を受けた子どもは障害者とみなされます。長期的には、ほとんどの患者は正常な予後を示しますが、年齢とともに心臓病のリスクが高まります。[ 43 ]