プリオン病：原因、症状、診断、治療

プリオン病は、進行性の脳損傷と脳死を特徴とする神経変性疾患のグループです。

ICD-10コード

A81.9. 詳細不明の中枢神経系の緩徐なウイルス感染症。

プリオン病の原因は何ですか?

ヒトおよび動物におけるプリオン病の原因は、プリオンと呼ばれるタンパク質です。これは、すべての哺乳類およびヒトの体内に存在する正常な細胞タンパク質のコンフォーマー（立体構造）です。ヒトの体内では、細胞性プリオンタンパク質の合成をコードする遺伝子はPRNPと呼ばれます。非感染性の「細胞性」プリオンタンパク質は通常、PrP ^cと呼ばれます（添え字の「C」は英語の「 cell 」の頭文字です）。「細胞性」プリオンタンパク質は、シナプスの構成要素と相互作用しながら生理学的シグナルの伝達に関与しています。つまり、細胞シグナル伝達システム、特にニューロンの機能に関与しています。PrP^cの半減期は4～6時間です。

感染性を有する細胞性プリオンタンパク質の構造形態を表すために、PrP ^Scという名称が用いられます。プリオンタンパク質の感染性は、最も一般的なプリオン病であるスクレイピーの頭文字「Sc」（英語のscrapieに由来）で表されます。感染性プリオンは低分子量（分子量27～30 kDa）のタンパク質粒子であり、PrP27-30と表記されることもあります。そのポリペプチド鎖の長さは、253～254個のアミノ酸残基です。

感染性プリオンタンパク質の蓄積プロセスは、2つの分子、すなわち初期タンパク質PrP ^cと感染性プリオンタンパク質PrP ^Scの接触によって引き起こされます。感染性タンパク質は、正常細胞タンパク質PrP ^cとの相互作用の過程で、PrP cの構造（コンフォメーション）変化を引き起こし、PrP c を類似の不可逆的な感染性タンパク質へと変換します。したがって、感染性プリオンタンパク質の蓄積プロセスは、^{感染した生物におけるPrP Sc 分子の合成の結果としてではなく、生物内に既に存在する正常PrPc}分子のコンフォメーション変化の結果として発生します。感染性プリオンタンパク質の蓄積プロセスは、雪崩のような性質を呈します。

^{細胞が単一の感染性分子に感染すると、1日に生成されるPrP Sc}分子の数は500～1000個、1年で最大50万個に達します。これは、細菌やウイルスの増殖速度（数時間で数百万個の粒子）と比較すると計り知れないほど少なく、プリオン病の潜伏期間が長い理由を説明しています。

異なる動物種のプリオンは、その一次構造に大きな違いがあります。感染性プリオンは、正常細胞相同体をPrPSに変換するプロセスのみを開始するため、感染過程においては、その種に特有の一次構造を持つプリオンが生成されます。プリオンが種間の障壁を克服し、新たな宿主に適応する能力を有することを示す分子生物学的証拠が得られており、すなわち、プリオン感染症の原因物質が動物からヒトへ伝播する可能性が証明されています。

プリオンの形態

感染細胞中のプリオンは、主にミクロソーム分画中に存在します。形態学的には、体組織中のプリオンはポリマー状（感染性プリオンタンパク質PrP27-30の凝集分子）として表され、棒状の要素（線維）のように見えます。超微細構造および組織化学的性質の点ではアミロイドと同一ですが、このアミロイド様物質は非感染性であり、個々のプリオン分子のみが感染性を有します。

プリオンの物理化学的性質

プリオンは、化学的および物理的因子に対する異常に高い耐性を特徴としており、これは耐熱性タンパク質でさえも典型的ではありません。プリオンは90℃、30分間の温度で安定であり、135℃、30分間のオートクレーブ処理によってのみ不活化されます。感染性プリオン分子は疎水性であり、互いに、また細胞タンパク質や細胞構造と凝集する顕著な傾向を示します。プリオン（PrP ^Sc）は、アルデヒド、ヌクレアーゼ、有機溶媒、非イオン性およびイオン性洗剤、紫外線照射、電離放射線といった物理的影響および試薬に対して耐性があります。

プリオン病の病因

プリオンの一次増殖は、樹状細胞、リンパ腺、脾臓、胸腺で起こります。PrP ^{Sc は}細胞内に蓄積し、細胞質小胞に蓄積します。プリオンは軸索輸送によって脾臓から胸部リンパ管を通り、さらに神経幹に沿って拡散し、脳と上部脊髄に損傷を引き起こします。系統間の違いは、潜伏期間の長さ、影響を受ける脳構造の部位、そして宿主に対する特異性に現れます。

感染に対する宿主生物の免疫応答および炎症反応が完全に欠如していることが特徴で、これにより寛解のない慢性進行性疾患の経過が決定づけられます。

プリオンは感染細胞のアポトーシスを誘導します。PrP ^Sc分子がミトコンドリアゲノムの複製を阻害し、変性を引き起こす能力があることが証明されています。シナプス構造におけるPrP ^Scの蓄積とそれに伴うシナプスの崩壊は、深刻な神経学的欠陥や認知症の発症の原因となる可能性があります。形態学的には、すべてのプリオン病に共通の特徴が認められます。プリオンの損傷作用により、空胞化とニューロン死が起こり、その結果、脳は視覚的にスポンジのように見えます（海綿状変性）。肉眼的には、脳萎縮が確認されます。組織学的には、海綿状変性、神経細胞の萎縮と喪失、グリアの増殖（アストロサイトーシス）、白質線維の死（白質海綿症）、プリオンタンパク質を含むアミロイドプラーク、および炎症反応の欠如が検出されます。このグループの疾患は、脳組織における海綿状脳症、アミロイドーシス、グリオーシスの強度比において病理組織学的に異なり、さらに、これらの疾患はそれぞれ顕著な臨床的および疫学的特徴を有します。ウイルス性慢性感染症とは異なり、脱髄過程は認められません。

プリオン病の症状は何ですか?

ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群

ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群は、遺伝的に決定された常染色体優性遺伝（PRNP遺伝子変異）を伴う海綿状脳症の一種に分類される、まれな家族性疾患です。この疾患は、人口1,000万人あたり1例の頻度で報告されています。この疾患の臨床症状は、20代または30代で発現します。クロイツフェルト・ヤコブ病とは異なり、認知症が発現しない場合もあります。この疾患の初期症状は小脳障害です。PRNP遺伝子の変異部位に応じて、疾患の進行期には小脳または錐体外路障害、眼瞼麻痺、難聴、失明が顕著になることがあります。罹病期間は4～5年です。

家族性致死性不眠症

同義語: 致死性家族性不眠症。

1986年に初めて報告されました。家族性致死性不眠症は、常染色体優性遺伝の稀な疾患です。この疾患はコドン178の変異を特徴とし、この変異はクロイツフェルト・ヤコブ病患者にも見られます。どの疾患を発症するかは、位置129のアミノ酸が何であるかによって決まります。メチオニンであれば家族性致死性不眠症が、バリンであればクロイツフェルト・ヤコブ病が発症します。コドン183の変異が認められた家族が報告されています。2003年までに、イタリア人およびイタリア系アメリカ人の26家族が報告されました。この疾患は25歳から71歳で発症する可能性があり、経過はさまざまです（6～13か月から24～48か月）。主な症状は、不治の不眠症、概日リズムの喪失、運動障害、認知症です。初期症状には自律神経障害（発汗や唾液分泌の変化、便秘、高血圧、頻脈、頻呼吸、そして時に発熱）が含まれます。大脳皮質の海綿状病変はまれであり、主に視床核に局在します。

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クールー

ICD-10コード

A81.8. 中枢神経系のその他の緩徐なウイルス感染症。

クールーの症状

クールー病は、ヒトから採取した生物学的材料をサルに実験的に感染させることで感染性が証明された最初のプリオン病でした。クールー病は、ニューギニア島東部にみられる風土病性の緩徐な感染症です。この病気は1953年に初めて発見され、1957年にアメリカの研究者D. Gajdusekによって記述されました。この病気は、儀式的な人食いを行っていたフォレ族で確認されました。これらの部族の代表者たちは、子供も含めて、祖先の脳を調理せずに食べていました。人食いの伝統が法律で廃止されると、島でのこの病気の発生率は急激に低下し、20世紀末には、人食いが正式に廃止された1956年以前に生まれた人々でのみ症例が登録されました。この病気は5歳から60歳以上で発症する可能性があります。潜伏期間は5年から30年（平均8.5年）と長いです。この疾患の中心的な臨床症状は進行性小脳失調症です。その後、構音障害、頭部振戦、抑えきれない笑い（「クール」は「笑い」または「恐怖で震える」と訳されます）が加わります。病状は4ヶ月から3年続きます。患者は重度の筋緊張低下と筋力低下を背景に、呼吸不全または気管支肺炎で死亡します。認知症は病気の末期にのみ発症します。脳波は通常変化しません。剖検では、小脳、特に小脳虫部の萎縮が認められます。顕微鏡的にも、最も大きな変化は小脳に局在しています。これらの変化は、ニューロンの喪失、グリオーシス、アミロイドプラークとして現れます。大脳皮質では、神経膠細胞の軽度の海綿状変性が変化として現れます。

プリオン病の分類

ヒトのプリオン病には 4 つの病理学的変異が知られています。

• クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、家族性、感染性） - 医原性および新たな変異型：
• ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群。
• 家族性致死性不眠症;
• クル。

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プリオン病はどのように診断されますか?

プリオン病の診断法はまだ開発されていない。

脳波検査。クロイツフェルト・ヤコブ病患者の60～80%に、0.5～2.0Hzの二相または三相の全般性複合波が認められ、1秒に1回の頻度で繰り返されることが確認されています（同様の脳波の特徴は、他の脳疾患でも認められます）。しかし、脳波検査で陰性であったとしても、クロイツフェルト・ヤコブ病の診断を取り消す根拠にはなりません。

MRIは、検査対象者の80%に非特異的な信号が記録されるため、診断価値は低い。しかし、MRIでは脳萎縮を検出することができ、その重症度は病気の進行とともに悪化する。

脳脊髄液検査。神経特異的タンパク質14-3-3の存在を検査することが可能です。ELISAまたはウェスタンブロット法を用いたこの検査は、クロイツフェルト・ヤコブ病の散発例において、早期および後期のいずれにおいても良好な感度および特異度を示しています。家族性クロイツフェルト・ヤコブ病および医原性クロイツフェルト・ヤコブ病では、この方法の有用性は低くなります（特異度は約50%）。

血液検査。末梢リンパ球における免疫ブロット法によるプリオンの同定は可能です。

^{分子遺伝学的研究：現在、PrP Sc}およびPrP ^cを認識できるモノクローナル抗体（MKA-15BZ）を用いた免疫ブロッティング法が開発されている。

PCR 法は、ヒトゲノムの配列決定と PRNP 遺伝子変異の局在の分析に使用されます。

剖検材料の検査。海綿状脳症（神経組織の空胞化）、脳アミロイドーシスの兆候、特徴的なアミロイドプラークの形成が明らかになった。

生物学的診断法。WHOは、プリオン汚染が疑われる物質の感染活性を検査するために、正常なヒトPrPをコードする遺伝子を有するトランスジェニックマウスの使用を推奨しています。

プリオン病の鑑別診断

クロイツフェルト・ヤコブ病を含むプリオン病の鑑別診断は、アルツハイマー病、血管炎、神経梅毒、連鎖球菌性髄膜炎、ヘルペス脳炎、ミオクローヌスてんかん、パーキンソン病など、認知症がその症状の 1 つとなるすべての疾患で行われます。

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プリオン病の治療

プリオン病には治療法がありません。

臨床症状を呈する患者は障害を負います。プリオン病は予後が不良で、死に至ります。

プリオン病を予防するには？

病院で実際に使用することが推奨され、プリオンの不活性化を目的とした消毒方法

プリオンに関しては、不活化法の有効性は、感染性物質を不活化剤で処理し、その後、処理したサンプルを実験動物の脳内に感染させた後に初めて証明されたとみなされます。潜伏期間の最大期間についてはまだ合意が得られていないため、不活化剤処理したサンプルに残留感染活性がないと判断することも不可能です。現在、プリオンの感染活性を滴定するための法的に認められた方法は存在しません。

WHOは現在、使い捨てではない医療機器の処理として次の3種類の処理を推奨しています。

• 物理的処理：134〜138℃で18分間オートクレーブ処理する。
• 化学処理：1N NaOH溶液に20℃で1時間浸漬する。
• 化学処理：2.5～12.5％の漂白剤溶液に20℃で1時間浸す。

病理学的サンプルの処理には一定のリスクが伴うため、研究室の職員は検査対象の材料のサンプルとともに使い捨て器具を焼却することが厳格に求められています。

クロイツフェルト・ヤコブ病 (CJD) 患者またはクロイツフェルト・ヤコブ病を発症するリスクがある患者の治療に関連する使用済み材料は、直ちに焼却されます。

患者にクロイツフェルト・ヤコブ病が疑われる場合、内視鏡機器は隔離する必要があります。医療処置中に医療従事者が皮膚に切傷または刺し傷を負った場合、クロイツフェルト・ヤコブ病の患者には、医療従事者の創傷を漂白剤（濃度12.5%）で5～10分間十分に洗い流した後、処置することが推奨されます。汚染物質が目に入った場合は、水または等張塩化ナトリウム溶液で十分にかつ継続的に洗い流す必要があります。

プリオン病は緊急時には予防できず、すなわち、人員の感染の緊急予防が開発されていない。