皮膚のB細胞リンパ腫：原因、症状、診断、治療

皮膚のB細胞リンパ腫は、この臓器のすべてのリンパ増殖プロセスの約25％を占めており、非常に重要なこととして、皮膚の原発性B細胞リンパ腫は、リンパ節類似体とは対照的に比較的良好な経過を特徴としています。 Bリンパ腫はBシリーズリンパ球から発生し、主に形質細胞と胚細胞（中心細胞と中心芽球）の細胞学的特徴を反映しています。 これは、幹細胞からBリンパ球が発生する過程で、2つの異なる抗原依存性B細胞反応が起こるという事実によるものです。 1つは、免疫芽球（リンパ形質細胞様細胞）-形質細胞に変換され、形質細胞反応を決定します。 もう1つは、B細胞系の抗原誘導反応であり、これは一般的な中心的な反応であり、中心芽球-中心細胞-メモリー細胞（B2）が誘導されます。

Bリンパ腫の臨床的変異は多様です。腫瘍の増殖速度と転移傾向は、腫瘍の形態学的タイプ、特に増殖リンパ球クローンの分化度に直接依存します。

皮膚B細胞リンパ腫の原因と病態。皮膚T細胞リンパ腫と同様に、皮膚B細胞リンパ腫（CBCL）は異常なBリンパ球の増殖によって引き起こされます。

VKLでは、皮膚、リンパ節、内臓に急速に進行する病変がみられます。浸潤はBリンパ球によって代表されます。Tリンパ球とは異なり、B細胞は表皮向性を持たないため、主に真皮の網状層に局在します。

皮膚B細胞リンパ腫の症状。臨床経過の性質と重症度に応じて、皮膚B細胞リンパ腫は3つのタイプに分類されます。

皮膚B細胞リンパ腫の第一のタイプは、悪性度が低い腫瘍で、比較的良性の経過をたどり、あらゆる年齢層で発症しますが、高齢者に多く見られます。臨床像はプラークと結節性要素によって表されます。

皮膚のB細胞リンパ腫の結節型は、以前に斑点やプラークが形成されずに、1つまたは複数の半球状の節が現れるのが特徴です。節は直径3cm以上の高密度で、黄色または茶色がかった色で、表面は滑らかで、毛細血管拡張症で覆われていることがよくあります。多くの場合、このような節は腐敗するのではなく退行し、萎縮と色素沈着が残ります。プロセスが進むにつれて、それらは急激に大きくなります。プラーク型（皮膚の原発性網状化）では、茶色または黄ピンク色の斑点、丸い輪郭、毛包パターンの出現から始まります。斑点は徐々に浸潤し、細かい層状の剥離を伴うプラークに変わります。顔の皮膚への顕著な浸潤により、ライオンのような顔貌が現れることがあります。このタイプの主観的な感覚はしばしば欠けています。

2つ目の中等度悪性度のB細胞性皮膚リンパ腫は、ゴットグロン細網肉腫として発症します。臨床的には、発疹は直径3～5cmの複数の大きな密集したリンパ節で、暗赤色または紫色を呈し、軽度の皮膚剥離を伴います。この疾患は、最初の症状発現から2～5年後にピークを迎えます。リンパ節への播種が認められます。同時に、悪性細胞がリンパ節や内臓に浸潤することが観察されます。

3つ目の悪性度の高い皮膚B細胞リンパ腫は、40歳以上の人に多く見られ、皮膚深部にリンパ節（腫瘍）が形成されるのが特徴です。リンパ節は直径3～5cmで、青紫色をしており、密度の高い粘稠度を呈しています。3～6ヶ月後、リンパ節腫脹と腫瘍成分の崩壊が観察され、多数のリンパ節へと転移が広がり、Bリンパ球の悪性度が最も顕著になります。リンパ節腫脹と腫瘍成分の崩壊が観察されます。罹病期間は1～2年です。主観的な症状は、患部に痛みはなく、弱い断続的な痒みとして現れます。

濾胞性中心細胞リンパ腫（同義語：濾胞性リンパ腫）は、皮膚の原発性リンパ腫です。

臨床的には、濾胞性中心細胞リンパ腫は、頭皮や体幹に単発、あるいは多くの場合複数のリンパ節またはプラークとして現れます。時間の経過とともに、リンパ節の一部が潰瘍化することがあります。

病理形態学。皮膚では、真皮下部に密集した増殖が見られ、皮下脂肪組織へと広がっています。増殖細胞の中には、マントル層の発現が弱い、またはマントル層が存在しない濾胞構造が見られます。明瞭に区切られた辺縁層は通常存在しません。濾胞には、様々な割合で中心細胞と中心芽球が含まれます。濾胞間層には、反応性の小型リンパ球、組織球、そして一定量の好酸球と形質細胞が混在するクラスターが見られます。表現型：腫瘍細胞は、汎B抗原CD19、CD20、CD79aを発現し、一部の変異体ではCD10を発現します。CD21抗原に対する抗体は濾胞性樹状細胞を示し、リンパ球腫との鑑別を可能にします。濾胞中心細胞由来の原発性Bリンパ腫細胞ではBCL-2タンパク質の発現がみられないため、このタイプの全身性リンパ腫と区別することが可能であり、このタイプの全身性リンパ腫の細胞はt(14;18)転座の結果としてBCL-2+表現型を示す。

免疫細胞腫。濾胞中心細胞リンパ腫の中で2番目に多い免疫細胞腫は、低悪性度リンパ腫です。

WHO 分類によればリンパ形質細胞性リンパ腫/免疫細胞腫、EORTC 分類によれば免疫細胞腫/辺縁帯リンパ腫。

臨床的には、これらの疾患の皮膚病変は、Bリンパ腫の典型的な症状とほとんど変わりません。孤立した腫瘍が現れ、通常はサイズが大きく、青みがかった赤色で、球状で、下肢に最も多く局在します。

病理形態学。真皮において、皮下組織へと広がる大規模な局所性増殖またはびまん性増殖がみられ、リンパ球とともに、一定数の形質細胞様細胞および形質細胞、少数の免疫芽球およびマクロファージが含まれます。リンパ形質細胞様細胞は、乏しく、明瞭な好塩基性の細胞質を有し、核は偏在し、クロマチンは粗く分散しています。形質細胞様細胞または形質細胞の核には、しばしば球状のPAS-+封入体（いわゆるダッチャー小体）が認められます。免疫細胞化学的には、これらは免疫グロブリン、主にIgM-κに相当します。表現型：CD19+、CD02+、CD22+、CD79a-、CD5-、CD10-。腫瘍細胞は、免疫グロブリンIgM-κの軽鎖のモノクローナル発現を示します。二次性皮膚病変における腫瘍巣は、原発性免疫細胞腫よりも広範囲かつ散在しています。組織学的には、原発性免疫細胞腫とは異なり、リンパ形質細胞様の単型増殖細胞が浸潤全体に分布しています。全身病変の血液中では、免疫グロブリン（通常はIgM）、パラプロテイン、および白血病（症例の30～40%）の上昇が認められます。これは、罹患臓器から末梢血へのリンパ形質細胞様細胞の侵入によって引き起こされます。これらの細胞は、CD20+、CD45RO+といった表現型マーカーを有しています。全身性リンパ形質細胞様リンパ腫の患者は、シェーグレン病、血小板減少症、水疱性表皮剥離症などの自己免疫疾患を合併していることが多く、これらも原発性および二次性の病変の鑑別診断において考慮する必要があります。

形質細胞腫は、成熟度の異なる形質細胞に類似した細胞から発生します。ほとんどの場合、骨髄腫を伴います。皮膚の髄外骨髄腫（形質細胞腫）は、骨髄腫とは異なり、特異的な骨髄損傷を伴わず、通常は全身的過程に関与する他の臓器（脾臓、リンパ節）にも損傷を及ぼしません。髄外骨髄腫による皮膚損傷は、症例の4%に発生します。皮膚原発性形質細胞腫は、比較的良好な臨床経過を示すBリンパ腫です。骨髄転移や高カルシウム血症がない場合、患者の40%の平均余命は10年に達します。

臨床的には、皮膚に青みがかった暗赤色の結節が1つまたは複数現れ、潰瘍化する傾向があります。腫瘍は主に、成熟した形質細胞の単形性で互いに密接した複合体で構成されています。細胞質には、PAS陽性でジアスターゼ抵抗性の封入体が確認され、特に電子顕微鏡下で顕著です。免疫芽球、形質芽球、リンパ球は、原則として存在しません。腫瘍細胞間または血管壁にアミロイド沈着が認められる場合があります。多くの観察において、内皮層のないラクナ様構造内に赤血球を含む偽血管腫構造の存在が報告されています。直接免疫蛍光法を用いて、形質細胞の細胞質中に免疫グロブリンが検出されます。形質細胞腫の表現型特性：CD20陰性、CD79a±、CD38+、LCA陰性、p63+。遺伝子研究では、免疫グロブリンの軽鎖と重鎖をコードする遺伝子のモノクローナル再編成の存在が示されています。

辺縁帯リンパ腫。WHO分類ではB細胞辺縁帯リンパ腫、EORTC分類では免疫細胞腫/辺縁帯リンパ腫。

辺縁帯リンパ腫は、リンパ節辺縁帯リンパ球の細胞学的、免疫学的、および遺伝学的特徴を有するリンパ球から発生します。まれな疾患です。辺縁帯細胞は形態学的特徴において単球様B細胞と非常に類似しているため、K. LennartとA. Feller（1992）は辺縁細胞リンパ腫を単球様B細胞リンパ腫に含めました。

臨床的には、皮膚症状は、通常は四肢または体幹に現れる丘疹、斑、または結節性の要素として表されます。

病理形態学。細胞増殖は表層性または深層性、びまん性または結節性に生じる場合がある。表皮は通常無傷であり、細いコラーゲン線維片によって増殖部と隔てられている。増殖部には、中心細胞様細胞、リンパ形質細胞様細胞、形質細胞、および単一の免疫芽球が様々な量で含まれる。特徴的な所見として、マクロファージを含む反応性胚中心の存在、および辺縁帯の腫瘍細胞による濾胞構造への定着が挙げられる。形質細胞の含有量が多い場合、免疫細胞腫との鑑別は非常に困難である。辺縁細胞Bリンパ腫の表現型の特徴は、CD20+、CD79a+、CD5-、KiMlp+、CDw32+である。免疫グロブリン軽鎖の単型発現は、症例の40～65%で認められる。反応性胚中心細胞を除き、bcl-2の発現は陽性である。一部の患者では、腫瘍細胞にHHV-8またはボレリア・ブルグドルフェリのゲノムが検出されました。

マントル層リンパ腫は、Bリンパ腫全体の約4%、皮膚リンパ腫全体の約1%を占めます。この腫瘍は胚中心の中心細胞ではなく、マントルリンパ球の特徴を持つCD5陽性細胞のサブポピュレーションで構成されていると考えられています。通常、全身性病変の進行過程で二次的に皮膚が侵されます。原発性リンパ腫の可能性は依然として不明です。

臨床症状は斑や結節の形で現れ、顔面、上肢、体幹に最も多く現れます。

病理形態学。不規則な核を持ち、時に狭窄を伴う小型または中型の細胞の単形性クラスターが認められ、クロマチンは細かく分散し、小さな核小体を有する。細胞の細胞質は実質的に不明瞭である。中心芽球型および免疫芽球型の好塩基性細胞はまれである。多型性芽球細胞（中心芽球型および免疫芽球型）は、胚中心の残骸として認められることがある。腫瘍細胞の中には、マクロファージ、疎な細胞ネットワークを形成する濾胞中心の樹状細胞、および反応性形質細胞の前駆細胞である形質芽球が含まれる。

マントル細胞Bリンパ腫の表現型特性：CD19+、CD20+、CD79a+、CD5+。ジェノタイピングにより、濾胞中心細胞から中心芽球-中心球性リンパ腫との鑑別が可能です。マントル細胞リンパ腫では、bct-1遺伝子座の再配列を伴う転座が認められます。濾胞中心細胞リンパ腫では、t(l4;18)転座とbcl-2遺伝子座の再配列が認められます。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫。WHO分類ではびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、EORTC分類では下肢びまん性大細胞型B細胞リンパ腫。

この疾患は全身性の場合もあれば、主に皮膚に発症する場合もあります。EORTCグループは、病名にその局在を明確に規定することで、下肢ではより進行が激しいという事実を確認していますが、これを独立した病理学的形態として分離する正当性については議論があります。

臨床的には、潰瘍化する傾向のある斑または結節の形の発疹です。

病理形態学：真皮では、免疫芽球型および中心芽球型の大型リンパ球からなるびまん性増殖が皮下脂肪組織に広がりながら認められる。その中には、多葉性で核が侵食された大型細胞や未分化細胞が含まれる。有糸分裂活性は高い。表現型：腫瘍細胞は典型的にCD20、CD79a抗原および免疫グロブリン軽鎖を発現する。下肢に限局する侵襲性病変では、BCL-2タンパク質の発現が認められる。遺伝学的には、JH遺伝子の転座が認められる。一部の患者ではt(8;l4)転座が検出された。

血管内B細胞リンパ腫。旧称は「悪性血管内皮腫症」です。このタイプのリンパ腫では、クローン性リンパ球が血管内で増殖します。原発性皮膚病変は極めてまれで、通常は内臓や中枢神経系の腫瘍を併発します。臨床的には、脂肪織炎の病変に類似します。体幹や四肢の皮膚にプラークや結節状の要素が現れることがあります。

病理形態学：真皮では血管数の増加と非定型リンパ球細胞の増殖が認められ、時には血管内腔の完全閉塞と再開通を伴う。表現型：腫瘍細胞はCD20、CD79a、および共通白血球抗原（LCA）を発現している。血管内皮細胞マーカーである第VIII因子およびCD31は、血管内皮層と血管内腫瘍の増殖を明確に区別する。遺伝学的には、ほとんどの症例でJh遺伝子のモノクローナル転座が認められる。

B細胞リンパ芽球性リンパ腫は、Bリンパ球前駆細胞（リンパ芽球）から発生し、極めて悪性度の高い経過をたどります。原発性皮膚病変はほとんど見られません。

臨床的には、主に若年者の頭頸部の皮膚に多数のプラーク結節要素が出現するのが特徴です。

病理形態学。真皮では、丸型または豆形の核、微細に分散したクロマチン、乏しい細胞質を有する中型リンパ球のびまん性増殖が認められる。有糸分裂活性は高い。リンパ球細胞プールに加えて、多数のマクロファージが認められる。表現型：CD19+、CD79a+、TdT+、dgM+、CD10+、CD34+。遺伝学的には、JH遺伝子のモノクローナル転座および染色体異常（t(l;19)、t(9;22)、l lql3）が検出される。

B細胞リンパ腫はT細胞が豊富です。このタイプのリンパ腫は、クローン性B細胞に加えて、多数の反応性Tリンパ球の増殖を特徴としており、これが病態の本質を歪めています。ほとんどの場合、この疾患は全身性ですが、原発性皮膚病変は例外です。ただし、後者の経過はより良好です。

臨床的には、顔面および体幹の皮膚に丘疹性局面および結節性要素が現れ、結節性紅斑に類似することもあります。

病理形態学：真皮におけるびまん性増殖は主に小型リンパ球から構成され、その中には大型の芽球も含まれる。通常の染色法では、この過程のB細胞性を認識することは不可能である。表現型：腫瘍細胞はCD20抗原およびCD79a抗原を発現する。反応性リンパ球は、CD3+、CD4+、CD43+、CD45RO+、CD8-ヘルパーT細胞である。

遺伝学的には、JH 遺伝子のモノクローナル再配列が検出され、B リンパ球の腫瘍クローンの存在が確認されました。

組織病理学。組織学的には、皮膚B細胞リンパ腫の浸潤は主に様々な悪性度のBリンパ球で覆われています。プラーク型の皮膚B細胞リンパ腫では、リンパ球に加えて、多数の組織球と線維芽細胞、そして少数のリンパ芽球が浸潤中に認められますが、悪性度の高い皮膚B細胞リンパ腫では、増殖細胞は主に免疫芽球で構成されています。

皮膚B細胞リンパ腫の治療。治療法は悪性度によって異なります。プラーク型の皮膚B細胞リンパ腫では、総局所線量30～40gの電子線治療が最も効果的です。中等度および高度悪性度の場合は、CVP-シクロホスファミド、アドリオマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、またはCVP-シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用化学療法が用いられます。

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