慢性肉芽腫性疾患

慢性肉芽腫症は、微生物の刺激に対する好中球のスーパーオキシドアニオン形成システムの欠陥によって引き起こされる遺伝性疾患です。この疾患は、酸素を活性型スーパーオキシドに還元する触媒作用を持つNADPHオキシダーゼの構造における遺伝的にプログラムされた変化、または酵素の欠損に基づいています。スーパーオキシドは、微生物を破壊する呼吸バーストの主成分です。この遺伝子欠陥により、カタラーゼを自ら産生できる細菌や真菌（カタラーゼ陽性菌：黄色ブドウ球菌、セパシア菌、アスペルギルス属）の細胞内死が阻害されます。欠陥の重症度に応じて、慢性肉芽腫症には主に4つのタイプがあります。完全な形成欠如（X連鎖型：症例の75％）、部分的欠損、NADPHオキシダーゼ形成の機能不全または調節につながる構造欠陥です。疾患の根底にある遺伝子再編成の局在と性質、および変異の臨床的特徴はわかっています。

慢性肉芽腫症の発生率は、人口の100万人あたり1人から25万人あたり1人（出生数20万人から25万人あたり1人）です。罹患するのは主に男児で、女児の発症率ははるかに低くなります。

慢性肉芽腫性疾患の既往歴

1952年にBrutonがガンマグロブリン血症を報告してから2年後、Janewayら (1954) は、黄色ブドウ球菌、プロテウス菌、または緑膿菌による重度で再発性の、生命を脅かす感染症を呈した5人の子供について報告した。血清免疫グロブリン値の上昇が認められた。1957年には、2つの独立した報告 (Landing、Shirkey、Goodら)、そして続いて1957年にBerendesとBridgesが、化膿性リンパ節炎、肝脾腫、重度の肺疾患、化膿性皮膚病変、および高ガンマグロブリン血症を呈した男児数名について報告した。特異的抗体反応は正常で、ガンマグロブリン濃度の上昇は感染過程の重症度と対応していた。集中治療にもかかわらず全例が早期に死亡したことが、Bridgesらの報告の根拠となった。 1959年、この症候群は「小児致死性肉芽腫症」と命名されました。1967年、ジョンストンとマクマリーは5人の男児について報告し、肝脾腫、反復性化膿性感染症、高ガンマグロブリン血症という臨床症候群を有する23人の既報告例をまとめました。患者は全員男児で、そのうち16人は同様の臨床症状を示す兄弟がおり、この疾患がX連鎖遺伝性であることを示唆していました。ジョンストンとマクマリーは、この症候群を「慢性致死性肉芽腫症」と命名することを提案しました。同年、Quieらは好中球における細胞内細菌殺傷の異常を報告し、それ以来「慢性肉芽腫性疾患」という用語が使用されるようになりました。興味深いことに、フランス語ではこの疾患は「慢性敗血症性肉芽腫症」を意味する「granumomatose septique chronique」と呼ばれています。

慢性肉芽腫性疾患の病因

慢性肉芽腫症は、骨髄系細胞全般における貪食に通常伴う「呼吸バースト」を触媒する酵素NADPHオキシダーゼの欠損により発症します。この「呼吸バースト」は、病原性細菌や真菌の細胞内殺傷に重要な役割を果たす遊離酸素ラジカルの生成を促します。貪食が維持された状態で微生物の消化が阻害されるため、好中球による血行性感染が伝播します。その結果、慢性肉芽腫症の患者は細胞内病原体による重篤な再発性感染症に罹患します。さらに、このような背景から、慢性肉芽腫症の患者は内臓（食道、胃、胆道系、尿管、膀胱）のびまん性肉芽腫症を発症し、閉塞性または疼痛性の症状を引き起こすことがよくあります。

NADPHオキシダーゼは、シトクロムb558を構成するgp91-phoxとp22-phox、そして2つの細胞質構成要素であるp47-phoxとp67-phoxという4つのサブユニットから構成されています。慢性肉芽腫症は、これらの構成要素のいずれかの欠損によって引き起こされる可能性があります。X染色体短腕（Xp21.1）に位置するgp91-phox遺伝子の変異は、慢性肉芽腫症のX連鎖変異を引き起こし、慢性肉芽腫症患者の65%に認められます。残りの35%の慢性肉芽腫症は、常染色体劣性（AR）遺伝形式をとります。 p47-phox サブユニットをコードする遺伝子は染色体 7 番から 23 番 (CGD AR の 25%) に位置し、p67-phox は染色体 1q25 (CGD AR の 5%) に位置し、p22-phox は染色体 16q24 (CGD AR の 5%) に位置します。

慢性肉芽腫症の症状

慢性腎臓病の臨床症状 - 原則として、生後2年間に、子供は重度の細菌感染症または真菌感染症を繰り返し発症します。頻度と重症度は、慢性肉芽腫性疾患の種類によって異なります。女の子は発症年齢が高く、病気の経過は中等度から軽度です。主な臨床症状は肉芽腫の形成です。肺、皮膚、粘膜、リンパ節が主に侵されます。肝臓および肝下膿瘍、骨髄炎、肛門周囲膿瘍、瘻孔が特徴です。髄膜炎、口内炎、敗血症が発生することがあります。B. cepatiaによる肺炎は急性で、抗生物質による治療を誤ると死亡する可能性が高いです。真菌感染症、特にアスペルギルス症も非常に危険であり、リンパ節炎、肝脾腫、大腸炎、腎臓、膀胱、食道の損傷を伴う長期の慢性経過をたどります。

慢性肉芽腫症の症状

慢性肉芽腫性疾患の診断

慢性肉芽腫症の主な診断基準は、NBT（ニトロブルーテトラゾリウム）試験、すなわち好中球化学発光試験です。これらの方法は非常に感度が高いものの、診断ミスを避けるために慎重な検査と結果の解釈が必要です。より稀な変異型では、免疫ブロット法またはスペクトル分析を用いて、好中球抽出物中のシトクロムb55-8含有量を検査します_。最も正確ですが、利用しにくいのは、対応する遺伝子の構造的欠陥を判定することにより慢性肉芽腫症を診断する分子生物学的手法です。

慢性肉芽腫性疾患の診断

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慢性肉芽腫症の治療

適切な時期の診断、適切な予防、そして適切な治療により、慢性肉芽腫症の患児は満足のいく生活の質を維持できます。重症例や障害リスクがある場合、根治的治療法としては同種造血幹細胞移植が挙げられますが、その実施は多くの要因を考慮し、集団的に決定されます。この治療は高度に専門化されたクリニックで実施されます。遺伝子治療へのアプローチは開発されつつありますが、現時点ではあくまでも実験段階です。

慢性肉芽腫症の治療