慢性肉芽腫性疾患の症状

慢性肉芽腫症の患者は、重度の細菌性および真菌性感染症を繰り返す疾患で、主に外部環境と接触する臓器（肺、消化管、皮膚、およびこれらの臓器を循環するリンパ節）に感染が広がります。その後、感染が血行性に拡散し、他の臓器にも影響を及ぼす可能性があり、最もよく見られるのは肝臓、骨、腎臓、脳です。

慢性肉芽腫性疾患の患者の2/3では、生後1年以内に最初の症状（リンパ節炎、肺炎、直腸膿瘍、骨髄炎）、化膿性皮膚病変（出生時からの場合もある）、消化管の合併症（肉芽腫による胃前庭部の閉塞による嘔吐、慢性大腸炎を背景とした反復性出血）が現れるが、その後に臨床症状が現れる症例も報告されている。A. Lunらは、アスペルギルス症や腸肉芽腫形成などの慢性肉芽腫性疾患の典型的な臨床像を示す43歳の女性を観察し、この女性では17歳の時に最初の兆候が現れた。患者の遺伝子検査により、X染色体の非ランダム化ライオン化を伴うgp91-phox遺伝子の変異が明らかになった。

臨床症状は非常に多様であり、慢性肉芽腫症の患児の中には、上記に挙げた合併症のいくつかを呈する者もいれば、症状がほとんど現れない者もいます。慢性肉芽腫症の初期症状は、幽門狭窄症、牛乳タンパク質アレルギー、鉄欠乏性貧血などの他の疾患と間違われる場合もあります。慢性肉芽腫症の患児を診察すると、特にX連鎖性の慢性肉芽腫症の患児では、身体発達の遅れや貧血がしばしば認められます。通常、X連鎖性の慢性肉芽腫症の患児は、常染色体劣性遺伝、特にp47-phox欠損症の患児よりも早期に、そしてより重篤な症状を呈します。

黄色ブドウ球菌、アスペルギルス菌、腸内グラム陰性菌叢、ブルクホルデリア・セパシア（旧称シュードモナス・セパシア）は、慢性肉芽腫症（CGD）における感染性合併症を引き起こす最も一般的な病原体です。これらの微生物のほとんどはカタラーゼを産生します。カタラーゼは、微生物自身の生命活動の過程で生成される過酸化水素を破壊し、好中球が殺傷のためにフリーラジカルを「借りる」ことを防ぎます。同時に、連鎖球菌などのカタラーゼ陰性微生物は、慢性肉芽腫症患者の好中球内で、自身の代謝産物である過酸化水素によって死滅します。

真菌感染症は、主にアスペルギルス症などの慢性肉芽腫性疾患患者の 20% で検出されます。

肺障害は、慢性肉芽腫症のあらゆる年齢層の患者にみられる最も一般的な感染性合併症です。具体的には、黄色ブドウ球菌、アスペルギルス属、腸内グラム陰性細菌（大腸菌、サルモネラ属、セラチア・マルセセンス、ブルクホルデリア・セパシア）による再発性肺炎、肺門リンパ節の損傷、胸膜炎、胸膜膿瘍、肺膿瘍などが挙げられます。

炎症を引き起こす病原体を痰で必ずしも特定できるとは限らないため、肺のX線画像変化が検出された場合は、上記の微生物スペクトルをカバーする経験的抗菌療法が処方されます。通常、これはアミノグリコシドとセフタジジムの併用です。経験的治療に反応がない場合は、より侵襲的な診断方法（気管支鏡検査、肺の細針生検、開胸肺生検）が使用されます。これは、例えばノカルジアなどの微生物が検出された場合、特異的な抗菌療法が必要となるためです。慢性肉芽腫性疾患患者の肺合併症の最も重要な病原体の一つは、Burkholderia cepaciaと、関連細菌であるB. gladioli、B. mallei、B. pseudomallei、B. pickettiiです。これらの細菌は、慢性肉芽腫症患者において異常に毒性が強く、致死性肺炎の主な原因の一つとなっています。ほとんどのバークホルデリア属細菌は、カルミノグリコシド系薬剤およびセフタジジム系薬剤に耐性を示します。さらに、バークホルデリアに感染した患者の喀痰培養は、増殖が非常に遅い場合が多く、病原体が患者の体内で増殖し、最終的にエンドトキシンショックを発症します。病原体が播種前に特定できる場合は、高用量のトリメトプリム-スルファメトキサゾール静脈内投与が有効です。

慢性肉芽腫性疾患の次に多い感染性合併症は、皮膚膿瘍とリンパ節炎です。これらの感染症は、S. aureus（黄色ブドウ球菌）やB. cepatia（セパチア菌）、Serratia morcescens（セラチア・モルセセンス）などのグラム陰性菌によって引き起こされる場合が最も多く、完治には長期の抗生物質療法と、しばしばドレナージが必要になります。

肝膿瘍および横隔膜下膿瘍もまた、慢性肉芽腫症の一般的な合併症であり、そのほとんどは黄色ブドウ球菌によって引き起こされます。患者は通常、発熱、倦怠感、体重減少、食欲不振を経験します。患部を触診しても通常は痛みはなく、肝機能検査値に異常が認められないことも少なくありません。これらの疾患は長期にわたる強力な抗菌療法にも反応しますが、まれに手術が必要となる場合もあります。

慢性肉芽腫性疾患の最も重篤な感染性合併症はアスペルギルス症です。慢性肉芽腫性疾患におけるアスペルギルス症の治療プロトコルには、アムホテリシンBの長期使用と、可能であればアスペルギルス腫の除去が含まれます。しかし、病変が肺、椎体、肋骨、脳に局在しているため、外科的治療が必ずしも行われるとは限りません。したがって、慢性肉芽腫性疾患患者のアスペルギルス症の主な治療法は、アムホテリシンBを体重1kgあたり1.5mgの用量で投与し、グリアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾール）と併用する長期（4～6ヶ月）の保存療法です。さらに、再感染のリスクを低減できるため、患者の環境におけるアスペルギルス症の発生源を特定し、可能であれば除去することが重要です。

骨髄炎および傍直腸膿瘍も慢性肉芽腫性疾患の患者に典型的に見られ、他の感染性合併症と同様に長期にわたる強力な抗菌および抗真菌療法が必要です。

粘膜病変には、潰瘍性口内炎、歯肉炎、持続性鼻炎、結膜炎などがあります。慢性肉芽腫性疾患の患者によく見られる腸炎や大腸炎は、クローン病との鑑別が難しい場合があります。AmentとOchs（1973）は、肛囲瘻、ビタミンB12吸収不良、脂肪便についても報告しています。これらの患者のほとんどで、直腸および小腸粘膜生検で組織球が認められました。

慢性肉芽腫症患者の一部では、感染性合併症に加え、自己免疫疾患が報告されています。全身性エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデスは、X連鎖性および常染色体劣性遺伝性の両疾患の患者で報告されています。p47欠損症の女児において、リウマトイド因子陽性の若年性関節リウマチが報告されています。

慢性肉芽腫症の患者は、両親や健常な兄弟姉妹よりも身長が低い場合が多い。このような患者の身体発達の遅れは、重度の慢性感染症（無症状期に成長速度が上昇する）や栄養不足による消化管障害に起因する場合があり、また、慢性肉芽腫症の患者における造血細胞だけでなく他の細胞にも膜欠損があることを反映した、遺伝的特徴である可能性もある。

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