慢性リンパ性白血病（慢性リンパ性白血病）

西洋で最も一般的な白血病である慢性リンパ性白血病は、異常に長い寿命を持つ成熟した異常な腫瘍性リンパ球を特徴とします。白血病浸潤は骨髄、脾臓、リンパ節に認められます。

症状は現れない場合もありますが、リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大、貧血による非特異的症状（疲労感、倦怠感）などが現れる場合もあります。診断は末梢血塗抹標本と骨髄穿刺液に基づいて行われます。治療は症状が現れるまで開始されず、生存期間の延長と症状の軽減を目的としています。治療法としては、クロラムブシルまたはフルダラビン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、および/またはドキソルビシンなどが挙げられます。アレムツズマブやリツキシマブなどのモノクローナル抗体の使用が増えています。緩和放射線療法は、リンパ節腫脹または脾腫によって他の臓器の機能が損なわれている患者に用いられます。

慢性リンパ性白血病の発生率は年齢とともに増加し、全症例の75%は60歳以上の患者で診断されます。男性では男性の2倍の頻度で発症します。原因は不明ですが、一部の症例では家族歴が認められます。慢性リンパ性白血病は日本と中国ではまれであり、米国在住の外国人では発生率の増加は見られないことから、遺伝的要因が示唆されています。慢性リンパ性白血病は東欧出身のユダヤ人に多く見られます。

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慢性リンパ性白血病の病態生理

症例の約98%において、CD4^陽性B細胞の悪性化が起こり、まず骨髄にリンパ球が集積し、その後リンパ節やその他のリンパ組織に播種し、最終的に脾腫および肝腫大を来します。病状が進行するにつれて、造血異常により貧血、好中球減少症、血小板減少症、免疫グロブリン合成低下が発現します。多くの患者は、おそらくT細胞抑制因子の活性亢進に起因する低ガンマグロブリン血症および抗体産生障害を呈します。患者は、自己免疫性溶血性貧血（通常はクームス陽性）や血小板減少症などの自己免疫疾患を発症しやすく、他の腫瘍性疾患を発症するリスクもわずかに高まります。

症例の2～3%では、T細胞型のクローン性増殖が認められますが、このグループ内でも複数のサブタイプが区別されます（例えば、血球減少を伴う大顆粒リンパ球など）。さらに、慢性リンパ性白血病には、前リンパ球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫の白血病期（セザリー症候群）、毛様細胞白血病、リンパ腫様白血病（広汎性悪性リンパ腫の白血病性変化）といった他の慢性類白血病様病態も含まれます。これらのサブタイプと典型的な慢性リンパ性白血病の鑑別は通常困難ではありません。

慢性リンパ性白血病の症状

病気の発症は通常無症状で、慢性リンパ性白血病は、通常の血液検査や無症候性リンパ節腫脹の診察中に偶然診断されることが多い。特異的な症状は通常なく、患者は衰弱、食欲不振、体重減少、労作時の息切れ、胃の膨満感（脾臓腫大を伴う）を訴える。全身性リンパ節腫脹、軽度から中等度の肝腫大および脾腫が、診察中に通常検出される。病気が進行するにつれて、貧血の発現により顔色が蒼白になる。T細胞慢性リンパ性白血病では、斑状丘疹状またはびまん性の皮膚浸潤が通常認められる。慢性リンパ性白血病後期の低ガンマグロブリン血症および顆粒球減少症は、細菌、ウイルスまたは真菌による感染症、特に肺炎を発症しやすくする可能性がある。帯状疱疹がよく発症し、その分布は通常皮膚分節状である。

慢性リンパ性白血病の臨床病期分類

分類とステージ

説明

ライ

ステージ0	血液中の絶対リンパ球数が10,000/μl以上、骨髄中のリンパ球数が30%以上（ステージI～IVに必須）
ステージI	さらにリンパ節腫大
ステージII	肝腫大または脾腫
ステージIII	ヘモグロビン110g/l未満の貧血
ステージIV	血小板数が100,000/µL未満の血小板減少症

ビネ

ステージA	血液中の絶対リンパ球増多症 > 10,000/μl、骨髄中のリンパ球増多症 30%; ヘモグロビン 100 g/l、血小板 > 100,000/μl、病変の個数 < 2
ステージB	ステージAと同様だが、病変が3～5個ある
ステージC	ステージAまたはBと同様だが、血小板数<100,000/µL

影響を受ける部位: 首、脇の下、鼠径部、肝臓、脾臓、リンパ節。

慢性リンパ性白血病の診断

慢性リンパ性白血病は、末梢血および骨髄塗抹標本の検査によって確定診断されます。診断基準は、末梢血中のリンパ球絶対数増加（> 5000/μl）の持続と骨髄中のリンパ球数増加（> 30%）です。鑑別診断は免疫表現型検査によって行われます。その他の診断的特徴としては、低ガンマグロブリン血症（症例の15%未満）があり、乳酸脱水素酵素値の上昇は比較的まれです。中等度の貧血（通常は免疫溶血性）および/または血小板減少症は、症例の10%で認められます。症例の2～4%では、白血病細胞の表面にモノクローナル血清免疫グロブリンが認められることがあります。

臨床病期分類は予後と治療に用いられます。最も一般的な病期分類システムは、主に血液学的変化と病変の体積に基づくRai分類とBinet分類です。

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慢性リンパ性白血病の治療

特異的な治療法としては、化学療法、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、放射線療法などがあります。これらの薬剤は症状を緩和する可能性がありますが、生存率の向上は示されていません。過剰治療は治療不足よりも危険です。

化学療法

化学療法は、全身症状（発熱、寝汗、重度の脱力感、体重減少）、著しい肝腫大、脾腫および/またはリンパ節腫脹、100,000/μlを超えるリンパ球増多、貧血、好中球減少症および/または血小板減少症を伴う感染症など、疾患症状の発現に応じて行われます。アルキル化剤、特にクロラムブシル単独またはグルココルチコイドとの併用は、長年B細胞慢性リンパ性白血病の治療の中心となってきましたが、フルダラビンの方がより効果的です。フルダラビンは他の薬剤よりも寛解期間が長くなりますが、生存率の延長は実証されていません。インターフェロンα、デオキシコホルマイシン、および2-クロロデオキシアデノシンは、有毛細胞白血病に非常に効果的であることが示されている。前リンパ球性白血病およびリンパ腫性白血病の患者は通常、併用化学療法レジメンを必要とし、治療に対する反応が部分的であることも少なくありません。

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グルココルチコイド療法

免疫溶血性貧血および血小板減少症はグルココルチコイド療法の適応となります。播種性慢性リンパ性白血病患者において、プレドニゾロン1mg/kgを1日1回経口投与すると、劇的な急速な改善が得られる場合もありますが、効果持続期間は短い場合が多いです。プレドニゾロンの長期使用には、代謝性合併症や感染症の頻度および重症度の増加に注意が必要です。プレドニゾロンとフルダラビンの併用は、ニューモシスチス・イロベチ（旧称P. カリニ）およびリステリアによる感染症のリスクを高めます。

モノクローナル抗体療法

リツキシマブは、リンパ系悪性腫瘍の治療に初めて用いられ、成功を収めたモノクローナル抗体です。慢性リンパ性白血病患者における標準用量での部分奏効率は10～15%です。未治療患者における奏効率は75%、完全寛解は20%です。フルダラビンに抵抗性を示した既治療患者におけるアレムツズマブの奏効率は75%、未治療患者における奏効率は75～80%です。免疫抑制に関連する問題は、リツキシマブよりもアレムツズマブで多く見られます。リツキシマブはフルダラビンとの併用、またはフルダラビンとシクロホスファミドとの併用で使用され、これらの併用により、既治療患者と未治療患者の両方において完全寛解率が大幅に向上します。現在、アレムツズマブはリツキシマブおよび化学療法と併用して微小残存病変の治療に使用されており、白血病細胞の骨髄浸潤を効果的に排除します。アレムツズマブの使用により、サイトメガロウイルスやその他の日和見感染症の再活性化が起こります。

放射線治療

病気の症状を短期的に緩和するために、リンパ節腫脹部位、肝臓、脾臓に対する局所放射線療法が用いられることがあります。場合によっては、低線量全身照射が効果的です。

慢性リンパ性白血病の予後

B細胞性慢性リンパ性白血病またはその合併症の患者の平均生存期間は約7～10年です。診断時にステージ0およびステージIIの患者の場合、無治療での生存期間は5～20年です。ステージIIIまたはステージIVの患者は、診断後3～4年以内に死亡します。骨髄不全への進行は通常、平均余命を短くします。慢性リンパ性白血病の患者は、二次がん、特に皮膚がんを発症するリスクが高くなります。

慢性リンパ性白血病は進行するにもかかわらず、数年間無症状のまま経過する患者もいます。このような患者の場合、病気が進行するか症状が現れるまでは治療の適応となりません。通常、根治は不可能であり、治療は症状の緩和と生存期間の延長を目的とします。支持療法としては、貧血に対する赤血球輸血またはエリスロポエチン、血小板減少症による出血に対する血小板輸血、細菌、真菌、またはウイルス感染症に対する抗菌薬投与などが挙げられます。好中球減少症および無ガンマグロブリン血症は細菌に対する宿主防御を低下させるため、抗生物質療法は殺菌作用を有するべきです。低ガンマグロブリン血症および再発性または難治性の感染症を呈する患者、または6ヶ月以内に2回以上の重篤な感染症を予防的に発症した患者には、治療目的の免疫グロブリン輸血を検討すべきです。