慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病（慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）は、多能性幹細胞の悪性転換およびクローン性骨髄増殖の結果として、未熟な顆粒球の著しい過剰産生が始まると発症します。

この疾患は初期には無症状です。慢性骨髄性白血病の進行は、非特異的な「良性」段階（倦怠感、食欲不振、体重減少）で潜伏期を迎え、徐々に加速期へと移行し、脾腫、蒼白、出血、皮下出血傾向、発熱、リンパ節腫脹、皮膚変化といったより顕著な症状を伴う危機へと移行します。診断を確定するには、末梢血塗抹標本、骨髄穿刺液の検査、およびフィラデルフィア染色体の決定が必要です。イマチニブの使用により、患者の治療反応と生存率が大幅に改善されました。現在、イマチニブによる治癒効果について研究が進められています。骨髄抑制薬（例：ヒドロキシウレア）、幹細胞移植、インターフェロンαも治療に用いられます。

慢性骨髄性白血病は、成人の白血病全体の約15%を占めます。あらゆる年齢で発症しますが、10歳未満で発症することは稀で、診断時の平均年齢は45～55歳です。男女比は同程度です。

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慢性骨髄性白血病の病態生理

慢性骨髄性白血病のほとんどの症例は、フィラデルフィア染色体と呼ばれる転座によって引き起こされると考えられており、患者の95%に認められます。これは相互転座t(9;22)であり、c-ablがん遺伝子を含む9番染色体の一部が22番染色体に転座し、BCR遺伝子と融合します。融合したABL-BCR遺伝子は慢性骨髄性白血病の病態形成において重要な役割を果たし、特異的なチロシンキナーゼの産生を引き起こします。慢性骨髄性白血病は、異常な多能性造血細胞による顆粒球の過剰産生によって発生し、最初は骨髄で、その後は骨髄外（肝臓、脾臓など）で発現します。腫瘍性クローンでは顆粒球産生が優勢ですが、赤血球、巨核球、単球、さらには一部のTリンパ球およびBリンパ球も腫瘍性クローンに含まれます。正常な幹細胞は保存されており、慢性骨髄性白血病クローンに対する薬剤阻害後も活性化する可能性があります。

慢性骨髄性白血病は、最初は数ヶ月から数年にわたる非活動性の慢性期として発症します。その後、治療効果の消失、貧血の悪化、血小板減少症の進行といった加速期を呈する症例もあり、その後、末期である急性転化期へと移行します。この段階では、髄外領域（骨、中枢神経系、リンパ節、皮膚など）に芽球性腫瘍細胞が出現します。急性白血病と同様に、病状の進行に伴い、敗血症や出血などの合併症が急速に進行します。慢性期から直接急性転化期へと移行する患者もいます。

慢性骨髄性白血病の症状

この病気は初期には潜行性であることが多く、徐々に非特異的な症状（例：疲労、脱力、食欲不振、体重減少、発熱、寝汗、腹部膨満感）が現れ、検査が必要となる場合があります。発症時には、顔面蒼白、出血、易出血性皮下出血、リンパ節腫脹は典型的ではありませんが、中等度から重度の脾腫はよく見られ、患者の60～70%に認められます。病気が進行するにつれて、脾腫が増大し、顔面蒼白や出血が現れることがあります。発熱、顕著なリンパ節腫脹、発疹は、予期せぬ前兆です。

慢性骨髄性白血病の診断

慢性骨髄性白血病は、偶然または脾腫の検査中に採取された全血球算定に基づいて診断されることが多い。顆粒球数は増加しており、無症状の患者では通常50,000/μL未満、症状のある患者では200,000～1,000,000/μLである。血小板数は正常またはわずかに増加しており、ヘモグロビン値は通常100g/Lを超える。

末梢血塗抹標本は、慢性骨髄性白血病を他の原因による白血球増多症と鑑別する上で有用となる場合があります。慢性骨髄性白血病では、塗抹標本において主に未熟顆粒球、絶対的好酸球増多、および好塩基球増多が認められますが、白血球数が50,000/μl未満の患者では、未熟顆粒球の数が少ない場合があります。骨髄線維症患者の白血球増多症は、通常、有核赤血球、涙滴型赤血球、貧血、および血小板減少症を伴います。癌や感染症によって引き起こされる白血病性骨髄反応は、絶対的好酸球増多および好塩基球増多を伴うことはほとんどありません。

アルカリホスファターゼ値は、慢性骨髄性白血病では通常低く、類白血病反応では高くなります。骨髄検査を行い、核型、細胞密度（通常は高値）、および骨髄線維症の程度を評価する必要があります。

診断は細胞遺伝学的または分子学的分析による Ph 染色体の検出によって確定されますが、患者の 5% では Ph 染色体が欠如しています。

加速期には、通常、貧血と血小板減少症が発現します。好塩基球が増加し、顆粒球の成熟が阻害されることがあります。未熟細胞の割合と白血球アルカリホスファターゼ値が上昇します。骨髄では骨髄線維症が発生し、顕微鏡検査で鉄芽球が認められることがあります。腫瘍性クローンの進化に伴い、新たな異常核型が出現することがあり、多くの場合、8番染色体または17番染色体の重複が認められます。

さらに進行すると、骨髄芽球（患者の60%）、リンパ芽球（30%）、巨核芽球（10%）の出現を伴う急性転化を呈することがあります。さらに、患者の80%で染色体異常が検出されます。

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慢性骨髄性白血病の治療

幹細胞移植が成功する一部のケースを除いて、治療によって治癒は得られませんが、イマチニブを使用することで生存期間が延長される可能性があります。

イマチニブは、BCR-ABL遺伝子によって合成される特定のチロシンキナーゼを阻害します。この薬剤は、Ph陽性慢性骨髄性白血病において、臨床的および細胞遺伝学的完全寛解を達成する上で非常に有効であり、他のレジメン（例：インターフェロン±シトシンアラビノシド）よりも優れた有効性を示します。イマチニブは、加速期および急性転化期においても他の治療法よりも優れた効果を示します。急性転化期におけるイマチニブと化学療法の併用は、各治療法単独よりも高い反応性を示すという特徴があります。この治療は忍容性に優れています。イマチニブ療法による完全寛解期間の長さは、この疾患の治癒の可能性を期待させます。

イマチニブ治療後に再発したBCR-ABL陰性患者およびパワークライシスの患者の治療には、従来の化学療法レジメンが使用されています。治療の中心は、ブスルファン、ヒドロキシウレア、インターフェロンです。ヒドロキシウレア療法は最もモニタリングが容易で、副作用もほとんどありません。初回投与量は通常、500～1000 mgを1日2回経口投与します。全血球数を1～2週間ごとにモニタリングし、それに応じて投与量を調整します。ブスルファンは予測不可能な全身性骨髄抑制を引き起こすことが多く、インターフェロンは患者の忍容性が低いことが多いインフルエンザ様症候群を引き起こします。これらの薬剤の主な利点は、脾腫およびリンパ節腫脹の軽減と腫瘍量の制御であり、その結果、腫瘍の大規模崩壊および痛風の可能性が減少します。これらの薬剤はいずれも、未治療患者と比較して1年を超えて生存期間の中央値を延長させるものではありません。したがって、症状の緩和が治療の主な目的であり、重大な毒性がある場合は治療は継続されません。

脾臓への照射はまれですが、難治性の慢性骨髄性白血病や重度の脾腫を伴う末期患者には有効な場合があります。総線量は通常6～10Gyで、0.25～2Gy/日の分割照射となります。治療は極めて低線量から開始し、白血球数の変化を注意深くモニタリングする必要があります。効果は通常低いです。

脾臓摘出術は、腹部不快感を軽減し、血小板減少症を軽減し、化学療法や放射線療法で脾腫をコントロールできない場合の輸血の必要性を減らすことができます。脾臓摘出術は、慢性骨髄性白血病の慢性期において重要な役割を果たします。

慢性骨髄性白血病の予後

イマチニブ導入以前は、診断後2年以内に患者の5～10%が死亡し、その後は毎年10～15%が死亡していました。生存期間の中央値は4～7年でした。ほとんどの患者は急性転化期または加速期に死亡します。急性転化期後の生存期間の中央値は3～6ヶ月ですが、寛解が達成されると12ヶ月まで延長する可能性があります。

Ph陰性慢性骨髄性白血病および慢性骨髄単球性白血病は、Ph陽性慢性骨髄性白血病よりも予後が不良です。臨床的特徴は骨髄異形成症候群に類似しています。